Нарушения кровоснабжения головного мозга приводят к потери энергетического баланса в нервных тканях и в дальнейшем к различным нейродегенеративным патологиям (в частности, болезни Альцгеймера, Паркинсона, инсульт), сопровождающимся формированием кортикальных распространяющихся деполяризационных (РКД) волн, приводящих к гибели нейронов. Современные экспериментальные исследования показывают, что увеличение кровотока после РКД существенно зависит от синтеза арахидоновой кислоты (АК) и её производных. Так, в частности, некоторые сигнальные молекулы (EETs, PGE2) обладают сосудорасширяющим действием, с другой стороны, синтез и накопление в мембранах клеток сосудосуживающей 20-HETE приводит к нарушению нейроваскулярного сопряжения, в том числе к появлению новых очагов РКД и долговременному ишемическому повреждению нервной ткани. Понимание роли АК и её метаболитов в нормальном функционировании головного мозга появилось в последние годы в связи с накоплением большого количества экспериментальных данных [1].

При моделировании мы основываемся на локальной модели кальциевой динамики в астроците [2], которая в дальнейшем была нами расширена на пространственный случай, в котором учитывались морфологические особенности астроцита [3]. Мы дополняем глутаматовое взаимодействие между астроцитом и нейроном васкулярной динамикой. Таким образом, предлагаемая локальная модель содержит нейроглиоваскулярные связи, которые описывают комплекс взаимодействий между нейронами, астроцитами и кровеносными сосудами: кальциевая динамика в астроцитах с возможностью учёта морфологической принадлежности, синаптическая активность и васкулярная динамика. Модель дополнена уравнениями, описывающими производство АК и её производных и их влияние на активность нейроглиоваскулярной единицы в целом.

В результате серий численных экспериментов были определены эффекты, вызванные влиянием АК и её производных на васкулярный тонус, астроцитарную динамику и синаптическую активность. Установлена связь между уровнями концентраций EET и PGE2, диаметром кровеносных сосудов, уровнем кислорода в крови и кальциевой динамикой. Модель показывает, что внешнее воздействие, направленное на увеличение уровня 20-HETE, ведёт к сужению кровеносных сосудов и снижению кальциевой динамики в астроците, что согласуется с известными экспериментальными данными, при этом при условии длительного времени воздействия возможен кратковременный всплеск кальциевой активности.

Таким образом, результаты модельного исследования подтверждают, что для полноценного теоретического описания ключевых биофизических процессов, протекающих в нервных тканях коры головного мозга, необходимо включение в модель всех путей взаимодействия между ключевыми элементами нейроглиоваскулярной единицы – астроцитами, нейронами и кровеносными сосудами, – в том числе вазомодуляторных механизмов АК и её производных. Модельное исследование позволяет предположить высокую эффективность опосредованного воздействия на кровоток и нейронную активность путём контроля синтеза метаболитов АК. Такой подход представляется перспективным фармакологическим методом лечения большого числа нейродегенеративных патологий.

Исследование выполнено за счёт гранта Российского научного фонда № 22-74-00146.



Список литературы

1. Attwell D., Buchan A., Charpak S. et al. Glial and neuronal control of brain blood flow. Nature – 2010. – Vol. 468. – P. 232–243.

2. Ullah G., Jung P., Cornell-Bell A. Anti-phase calcium oscillations in astrocytes via inositol(1,4,5)-trisphosphate regeneration // Cell Calcium. – 2006. – V. 39(3). – P. 197–208.

3. Verisokin, A. Yu., Verveyko, D. V., Postnov, D. E., Brazhe, A. R. Modeling of Astrocyte Networks: Toward Realistic Topology and Dynamics // Front. Cell. Neurosci. – 2021. – V. 15. – 645068.

Disturbances in the blood supply to the brain lead to a loss of energy balance in nerve tissues and subsequently to various neurodegenerative pathologies (in particular, Alzheimer's, Parkinson's diseases, stroke), accompanied by the formation of cortical spreading depolarization (CSD) waves, leading to neuronal death. Modern experimental studies show that the increase in blood flow after RCD significantly depends on the synthesis of arachidonic acid (AA) and its derivatives. Thus, in particular, some signaling molecules (EETs, PGE2) have a vasodilating effect; on the other hand, the synthesis and accumulation of the vasoconstrictor 20-HETE in cell membranes leads to disruption of the neurovascular interface, including the appearance of new CSD centers and long-term ischemic damage to the nervous system. Understanding the role of AA and its metabolites in the normal functioning of the brain has emerged in recent years due to the accumulation of a large amount of experimental data [1].

When modeling, we are based on a local model of calcium dynamics in the astrocyte [2], which was further extended by us to a spatial case, in which the morphological features of the astrocyte were taken into account [3]. We complement the glutamate interaction between astrocyte and neuron with vascular dynamics. Thus, the proposed local model contains neurogliovascular connections that describe a complex of interactions between neurons, astrocytes, and blood vessels: calcium dynamics in astrocytes with the possibility of taking into account morphological affiliation, synaptic activity, and vascular dynamics. The model is supplemented with equations describing the production of AA and its derivatives and their influence on the activity of the neurogliovascular unit as a whole.

As a result of a series of numerical experiments, we determined the effects that demonstrate the effect of AA and its derivatives on vascular tone, astrocytic dynamics, and synaptic activity. The relationship between the levels of EET and PGE2 concentrations, the characteristics of blood vessels and oxygenation level and calcium dynamics was determined. The model shows that an external effect aimed at increasing the level of 20-HETE leads to constriction of blood vessels and a decrease in calcium dynamics in the astrocyte, which is consistent with the known experimental data, while a short-term burst of calcium activity is possible under the condition of a long stimulation time.

Thus, the results of the model study confirm that for a full theoretical description of the key biophysical processes occurring in the nervous tissue of the cerebral cortex, it is necessary to include into the model all the interaction pathways for the key elements of the neurogliovascular unit – astrocytes, neurons and blood vessels, – including vasomodulatory effects of AA and its metabolites. The model study suggests a high efficiency of indirect effects on blood flow and neuronal activity by controlling the synthesis of AA metabolites. This approach seems to be a promising pharmacological method for the treatment of a large number of neurodegenerative pathologies.

This work was supported by the Russian Science Foundation under grant no 22-74-00146.



Bibliography

1. Attwell D., Buchan A., Charpak S. et al. Glial and neuronal control of brain blood flow. Nature – 2010. – Vol. 468. – P. 232–243.

2. Ullah G., Jung P., Cornell-Bell A. Anti-phase calcium oscillations in astrocytes via inositol(1,4,5)-trisphosphate regeneration // Cell Calcium. – 2006. – V. 39(3). – P. 197–208.

3. Verisokin, A. Yu., Verveyko, D. V., Postnov, D. E., Brazhe, A. R. Modeling of Astrocyte Networks: Toward Realistic Topology and Dynamics // Front. Cell. Neurosci. – 2021. – V. 15. – 645068.