В настоящее время активно развивается область исследования роли астроцитов, самого распространенного типа глиальных клеток мозга, в когнитивных процессах различного масштаба: от обработки сенсорной информации до формирования памяти, паттернов поведения, регуляции циркадных ритмов и т.д. Количество все возрастающего объема новых экспериментальных данных кальциевого имиджинга астроцитов, однако, еще не перешло в качество понимания основных закономерностей их функционирования. Для совершения этого качественного скачка к описанию и пониманию роли кальциевой сигнализации астроцитов в регуляции работы мозга требуются новые подходы к обработке и анализу экспериментальных данных и теоретическим моделям такой сигнализации. Экспериментальные данные указывают на важность кальциевой сигнализации астроцитов для работы ЦНС, при этом следует различать спонтанную активность астроцитов и ассоциированную с выделением нейромодуляторов, таких как норадреналин.



В данной работе мы представляем синтез между экспериментальными данными и моделированием процессов кальциевой активности в астроцитах. Обработка и анализ экспериментальных данных базируются на разрабатываемых нами подходах для подавления шума и реконструкции отдельных эпизодов активности, где используется понижение размерности данных, факторизация сигнала на пространственные и временные компоненты и частичная реконструкция после отбрасывания незначащих элементов. Наблюдаемые эпизоды спонтанной кальциевой активности можно интерпретировать как стохастический процесс, однако открытым остается вопрос о наличии или отсутствии определенных закономерностей или повторяющихся паттернов активации на уровне отдельных клеток или астроцитарного синцития. В работе рассматриваются подходы к поиску таких закономерностей с использованием упрощенных динамических моделей, основанных на данных. Для дальнейшего понимания механизмов, вовлеченных в инициацию и распространение событий кальциевой сигнализации необходимо создание нелинейных математических моделей, описывающих предполагаемые биофизические механизмы кальциевой динамики в астроцитах. Мы рассматриваем такие распределенные модели, реализованные на реалистичных пространственных паттернах, а также закономерности кальциевой динамики в этих моделях, определяемые локальной морфологией астроцита.



Данные кальциевого имиджинга астроцитов на фоне спонтанной локомоции животного на подвижной платформе указывают на устойчивую активацию астроцитов при инициации движения. Выявлен характерный паттерн активации отдельных астроцитарных доменов, при котором ответ инициируется на периферии домена и распространяется центростремительно, постепенно достигая тела клетки и активируя ее. Отдельные астроциты в разных участках поля зрения могут активироваться неодновременно, но в пределах каждого пространственного домена данный паттерн воспроизводится. При этом продолжающиеся кальциевые ответы в соме характеризуются кальциевыми колебаниями, что согласуется с представлением о IP3-зависимом механизме как кальциевом осцилляторе. Основные характеристики паттернов кальциевых ответов воспроизведены на генеративных моделях, диктуемых данными (DMDc). Реализованы компьютерные симуляции математической модели кальциевой динамики на реалистичных пространственных шаблонах.



Работа выполнена при поддержке гранта РНФ 22-14-00033

The role of astrocytes, the most common type of brain glial cells, in cognitive processes from sensory information processing to memory formation, behavior patterns, regulation of circadian rhythms is actively researched. The amount of rapidly growing body of new experimental data on calcium imaging of astrocytes, however, has not yet turned into the quality of understanding the basic laws of their function. This qualitative leap in description and understanding of the role of astrocyte calcium signaling in the regulation of brain function requires synthesis of new approaches to the processing and analysis of experimental data as well as data-driven and mechanism-based theoretical models. Experimental data indicate the importance of astrocyte calcium signaling for CNS function, and one should distinguish between spontaneous activity of astrocytes and that associated with the release of neuromodulators such as norepinephrine.



Here we present a synthesis between experimental data and modeling of calcium activity in astrocytes. Processing and analysis of experimental data is based on the approaches we are developing for denoising and reconstruction of individual episodes of activity. The algorithm relies on dimensionality reduction, signal factorization into spatial and temporal components, and partial reconstruction after discarding insignificant components. The observed episodes of spontaneous calcium activity can be interpreted as a stochastic process, but the question of the presence or absence of certain regularities or repetitive patterns of activation at the level of individual cells or astrocytic syncytium remains open. We consider approaches to looking for such patterns using simplified data-driven dynamic models. Further understanding of the mechanisms involved in the initiation and propagation of calcium signaling events demands creation of nonlinear mathematical models that describe the putative biophysical mechanisms of calcium dynamics in astrocytes. We consider such distributed models implemented on realistic spatial templates, as well as the patterns of calcium dynamics in these models, determined by the local morphology of the astrocyte.



Calcium imaging of astrocytes in the cortex in vivo during spontaneous locomotion of the animal on a mobile platform indicates reliable activation of astrocytes following initiation of movement. A characteristic pattern of activation of individual astrocytic domains was found, in which the response is initiated at the periphery of the domain and propagates centripetally, gradually reaching the cell body and activating it. Individual astrocytes in different regions of the visual field can be activated non-simultaneously, however the general pattern is reproduced within each spatial domain. At the same time, the ongoing calcium responses in the soma are characterized by calcium fluctuations, which is consistent with the concept of the IP3-dependent mechanism as a calcium oscillator. The main characteristics of calcium response patterns are reproduced in data-driven generative models (DMDc). Computer simulations of the mathematical model of calcium dynamics on realistic spatial templates have been implemented as well. Mechanism-based modeling allows to simulate basic of spontaneous and noradrenaline-driven calcium responses in astrocytes.



The work is supported by RSF 22-14-00033 grant.