Образование свободных радикалов в клетках индуцируется при действии многих физических и химических факторов, включая ионизирующие и неионизирующие излучения, механические растяжения, изменения температуры, наноматериалы и др. Первоначально образование свободных радикалов в организме связывалось с развитием хронических и дегенеративных заболеваний. В настоящее время показано участие свободно-радикальных продуктов метаболизма кислорода в регуляции широкого спектра биохимических и физиологических процессов, включая регенеративные и адаптационные процессы, дифференцировку клеток и апоптоз [1]. При трансдукции сигналов в клетках с участием свободных радикалов (редокс-сигнализации) в серии электрон-транспортных процессов происходит направленный перенос электронов от белков к кислороду, что изменяет конформацию и активность биологических молекулярных «машин». Однако принципы записи и считывания информации в клетках, реализующиеся с участием свободных радикалов, еще до конца не изучены. Во многом это обусловлено грандиозной сложностью информационных процессов, в которые вовлечены внутриклеточные окислители и восстановители.

Трансдукция регуляторного редокс-сигнала осуществляется не отдельной молекулой-мессенджером, а группой взаимодействующих окислителей и восстановителей, образующих электрон-транспортные цепи [2,3]. Увеличение содержания окислителей в результате нарушения редокс-сигнальных процессов вызывает целый комплекс патологических процессов и ответных реакций клетки, ведущих к развитию окислительного стресса и патологии. С другой стороны, нарушение редокс-сигнализации в результате повышения внутриклеточной концентрации восстановителей обуславливает развитие такого патофизиологического состояния как восстановительный стресс.

Регуляция необходимого баланса между окислителями и восстановителями (редокс-гомеостаза) в клетках млекопитающих осуществляется фактором транскрипции Nrf2, активность которого контролируется с участием редокс-зависимого белка Keap1 [4]. В нормальных условиях Keap1 нековалентно связывает Nrf2, что обуславливает направленный транспорт и деградацию белка в протеасоме 26S. Умеренный окислительный стресс и электрофильные агенты нарушают взаимодействие Nrf2-Keap1, в результате Nrf2 активирует транскрипцию сотен генов, участвующих в защите клеток и адаптации к окислительному стрессу. Ключевая роль системы Keap1-Nrf2 в адаптации клеток при стрессовых воздействиях позволяет рассматривать ее в качестве потенциальной мишени для терапии широкого спектра заболеваний [5,6]. Однако при превышении определенного порога активации Nrf2 запускается экспрессия генов, продукты которых способствуют развитию окислительного стресса и последующей гибели клеток [7]. Таким образом, регуляция свободнорадикальных процессов в клетках осуществляется сложной сетью взаимодействий между окислителями и восстановителями, определяющей специфичность ответа биологической системы.

Количественная характеристика уникальной сети взаимодействий, определяющей видовые и индивидуальные особенности редокс-гомеостаза, является необходимым этапом для создания подходов дифференциации физиологических и патофизиологических процессов с участием свободных радикалов. Задача состоит в выработке новых понятий и физических моделей, которые в законченном виде в настоящее время не существуют. Одной из ключевых проблем является установление фундаментальных физико-химических механизмов, определяющих взаимодействие структурных компонентов в сетевых процессах регуляции редокс-гомеостаза.

Работа выполнена при финансовой поддержке БРФФИ (грант №Б22-045 и №Б23РНФ-093) и Российского научного фонда (грант №23-45-10026).



1. Sauer H., Wartenberg M., Hescheler J. Reactive oxygen species as intracellular messengers during cell growth and differentiation // Cell. Physiol. Biochem. 2001. Vol. 11. P. 173–186.

2. Jones D.P. Redox sensing: orthogonal control in cell cycle and apoptosis signaling // J. Intern. Med. 2010. Vol. 268. P. 432–448.

3. Martinovich G.G., Martinovich I.V., Cherenkevich S.N. Redox regulation of cellular processes: A biophysical model and experiment // Biophysics. 2011. Vol. 56, No. 3, P. 444-451.

4. Zenkov N.K., Chechushkov A.V., Kozhin P.M., Kandalintseva N.V., Martinovich G.G., Menshchikova E.B. Mazes of Nrf2 Regulation // Biochemistry (Moscow), 2017. Vol. 82, No. 5, Р. 556-564.

5. Martinovich G.G., Martinovich I.V., Vcherashniaya A.V., Zenkov N.K., Menshchikova E.B., Cherenkevich S.N. Chemosensitization of Tumor Cells by Phenolic Antioxidants: The Role of the Nrf2 Transcription Factor. // Biophysics. 2020. Vol. 65, N. 6. pp. 920-930.

6. Ulasov A.V., Rosenkranz, A.A., Georgiev G.P., Sobolev A.S. Nrf2/Keap1/ARE signaling: Towards specific regulation // Life Sciences. 2021. Vol. 291. P. 120111.

7. Zucker S.N., Fink E.E., Bagati A., Mannava S., Bianchi-Smiraglia A., Bogner P.N., Nikiforov M.A. Nrf2 amplifies oxidative stress via induction of Klf9 // Mol. Cell. 2014. Vol. 53. P. 916–928.

The formation of free radicals in cells is induced by many physical and chemical factors, including ionizing and non-ionizing radiation, mechanical stretching, temperature changes, nanomaterials, etc. Initially, the formation of free radicals in the organism was associated with the development of chronic and degenerative diseases. At present, it has been shown that free-radical products of oxygen metabolism participate in the regulation of a wide range of biochemical and physiological processes, including regenerative and adaptive processes, cell differentiation and apoptosis [1]. During signal transduction in cells with the participation of free radicals (redox signaling), in a series of electron transport processes, a directed of electrons transfer from proteins to oxygen occurs, which changes the conformation and activity of biological molecular “machines”. However, the principles of recording and reading information in cells, which are realized with the participation of free radicals, have not yet been fully studied. This is largely due to the grand complexity of information processes that involve intracellular oxidizing and reducing agents.

Transduction of the regulatory redox signal occurs not by a single messenger molecule, but by a group of interacting oxidizing and reducing agents that form electron transport chains [2,3]. An increase in the content of oxidants as a result of a disruption of redox signaling processes causes a whole range of pathological processes and cell responses leading to the development of oxidative stress and pathology. On the other hand, a disruption of redox signaling by an increase in the intracellular concentration of reductants causes the development of such a pathophysiological state as reductive stress.

The necessary balance between oxidizing agents and reducing agents (redox homeostasis) in mammalian cells is regulated by the Nrf2 transcription factor, whose activity is controlled by the redox-dependent protein Keap1 [4]. Under normal conditions, Keap1 noncovalently binds Nrf2 and targets it to degradation in the 26S proteasome. Moderate oxidative stress and electrophilic agents disrupt the Keap1-Nrf2 interaction and the Nrf2 activates transcription of hundreds of genes involved in cell protection and adaptation to oxidative stress. Due to the key role of the Keap1-Nrf2 system in cell adaptation under stressful conditions, it is considered as a potential target for the treatment of a wide range of diseases [5,6]. However, in response to elevation of cellular oxidants above a critical threshold, Nrf2 stimulates expression of Klf9 transcription factor, resulting in further Klf9-dependent increases in oxidants and subsequent cell death [7]. Thus, the regulation of free radical processes in cells is carried out by a complex network of interactions between oxidizing and reducing agents, which determines the specificity of the response of a biological system.

Quantitative characterization of the unique network of interactions that determines the species and individual features of redox homeostasis is a necessary step for creating approaches for differentiation of physiological and pathophysiological processes involving free radicals. The task is to develop new concepts and physical models that do not currently exist in their finished form. One of the key problems is the establishment of fundamental physicochemical mechanisms that determine the interaction of structural components in the network processes of regulation of redox homeostasis.

The work was supported by the BRFBR (project no. B22-045, B23RSF-093) and the RSF (project no. 23-45-10026).



1. Sauer H., Wartenberg M., Hescheler J. Reactive oxygen species as intracellular messengers during cell growth and differentiation // Cell. Physiol. Biochem. 2001. Vol. 11. P. 173–186.

2. Jones D.P. Redox sensing: orthogonal control in cell cycle and apoptosis signaling // J. Intern. Med. 2010. Vol. 268. P. 432–448.

3. Martinovich G.G., Martinovich I.V., Cherenkevich S.N. Redox regulation of cellular processes: A biophysical model and experiment // Biophysics. 2011. Vol. 56, No. 3, P. 444-451.

4. Zenkov N.K., Chechushkov A.V., Kozhin P.M., Kandalintseva N.V., Martinovich G.G., Menshchikova E.B. Mazes of Nrf2 Regulation // Biochemistry (Moscow), 2017. Vol. 82, No. 5, Р. 556-564.

5. Martinovich G.G., Martinovich I.V., Vcherashniaya A.V., Zenkov N.K., Menshchikova E.B., Cherenkevich S.N. Chemosensitization of Tumor Cells by Phenolic Antioxidants: The Role of the Nrf2 Transcription Factor. // Biophysics. 2020. Vol. 65, N. 6. pp. 920-930.

6. Ulasov A.V., Rosenkranz, A.A., Georgiev G.P., Sobolev A.S. Nrf2/Keap1/ARE signaling: Towards specific regulation // Life Sciences. 2021. Vol. 291. P. 120111.

7. Zucker S.N., Fink E.E., Bagati A., Mannava S., Bianchi-Smiraglia A., Bogner P.N., Nikiforov M.A. Nrf2 amplifies oxidative stress via induction of Klf9 // Mol. Cell. 2014. Vol. 53. P. 916–928.