Функциональное взаимодействие желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и центральной нервной системы (ЦНС) включает в себя вегетативную нервную систему (ВНС), энтеральную нервную систему (ЭНС), иммунную и нейроэндокринную системы [1-4]. Одну из центральных ролей в этом взаимодействии играет микробиота ЖКТ. Причем, микробиота помимо полезных веществ, может синтезировать амилоидные белки, липополисахариды, эндотоксины и другие активные вещества, которые могут стимулировать амилоидоз в ЦНС, а также воспалительные реакции, способствующие развитию и/или прогрессированию нейродегенеративных заболеваний [4-8].

Большое количество молекул амилоида, синтезированных микробиотой, с возрастом увеличивает доступность амилоида в центральной нервной системе [9]. Причем, амилоиды микробиоты (курли, Аβ42 и др.) способны активировать Толл рецепторы (TLR2/TLR1) и участвовать в провоспалительных реакциях [10]. Микробные амилоиды и липополисахариды являются значительными активаторами воспалительных реакций, индуцируя высвобождение соответствующих цитокинов и активируя белки комплемента. В результате меняется проницаемость сосудов и генерируются свободные радикалы, тем самым, стимулируя процессы амилоидообразования. Эти патологические процессы являются характерными для болезни Альцгеймера. Остаётся выяснить, какой процент микробных молекул амилоида содержится в сенильных бляшка пациентов с болезнью Альцгеймера. Какова эволюция амилоидообразования, связанная с микробиотой, и как она видоизменяется с возрастом.

Существуют данные, что цианобактерии микробиоты кишечника могут продуцировать избыток нейротоксина бета-метиламино-L-аланина (ВМАА) [11], повышенные концентрации которого были обнаружены в головном мозге пациентов с боковым амиотрофическим склерозом, болезнью Паркинсона и Альцгеймера [9, 13].

В настоящее время всё большее признание находит точка зрения, что патогенные микробы вносят потенциальный вклад в старение организма и, возможно, в развитие нейродегенеративных заболеваний, в частности, болезнь Альцгеймера [14, 15]. Следует отметить, что большинство изменений, наблюдаемых при болезни Альцгеймера, таких как воспалительные реакции, атрофия клеток головного мозга, амилоидоз, когнитивные нарушения и т.п. могут быть также следствием микробной инфекции.

Недавно на стерильных генетически модифицированных мышах, с искусственно воспроизведенной болезнью Паркинсона (с повышенной экспрессией альфа-синуклеина) было продемонстрировано, что микробиота может стимулировать синуклеопатию, нейровоспаление и характерную двигательную дисфункцию [16]. Были также идентифицированы микробные метаболиты, которые могут участвовать в развитии болезни Паркинсона [16].

В настоящее время идут исследования в отношении применения пробиотиков и питательных продуктов для профилактики и возможного лечения заболеваний ЦНС, которые могут активировать нейроэндокринные, нейроиммунные и гуморальные механизмы [9]. Например, существуют данные о влиянии пробиотиков и различных пищевых ингредиентов на развитие заболевания рассеянного склероза [17], на когнитивные процессы [18], а также на психические расстройства, включая беспокойство, аутизм, депрессию и шизофрению [9, 19].

ЛИТЕРАТУРА

1. Heijtz R.D., et al. Normal gut microbiota modulates brain development and behavior. // Proc Natl Acad Sci USA. 2011. Vol. 108. P. 3047–52.

2. Aziz Q., et al. Gut microbiota and gastrointestinal health: current concepts and future directions. //Neurogastroenterol Motil. 2013. Vol. 25. P. 4–15.

3. Forsythe P., et al. On communication between gut microbes and the brain. // Curr Opin Gastroenterol. 2012. Vol. 28. P. 557–62.

4. Schwartz K., Boles B.R. Microbial amyloids-functions and interactions within the host. // Curr Opin Microbiol. 2013. Vol. 16. P. 93–9.

5. Douglas-Escobar M., et al. Effect of intestinal microbial ecology on the developing brain. // JAMA Pediatr. 2013. Vol. 167. P. 374–9.

6. Ball M.J., et al. Intracerebral propagation of Alzheimer’s disease: strengthening evidence of a herpes simplex virus etiology. // Alzheimers Dement. 2013. Vol. 9. P. 169–75.

7. Derkinderen P., et al. Parkinson disease: the enteric nervous system spills its guts. // Neurology. 2011. Vol. 77. P. 1761–7.

8. Hill J.M., et al. The gastrointestinal tract microbiome and potential link to Alzheimer's disease. // Front Neurol. 2014. Vol. 5. P. 43.

9. Bhattacharjee S., Lukiw W. J. Alzheimer’s disease and the microbiome. // Front. Cell. Neurosci. 2013. Vol. 7. P. 153.

10. Hill J.M., Lukiw W.J. Microbial-generated amyloids and Alzheimer's disease (AD). // Front Aging Neurosci. 2015. Vol. 7. P. 9.

11. Brenner S.R. Blue-green algae or cyanobacteria in the intestinal micro-flora may produce neurotoxins such as Beta-N-Methylamino-L-Alanine (BMAA) which may be related to development of amyotrophic lateral sclerosis, Alzheimer's disease and Parkinson-Dementia-Complex in humans and Equine Motor Neuron Disease in horses. // Med Hypotheses. 2013 Vol. 80(1). P. 103.

13. Lobner D., et al. Beta-N-methylamino-L-alanine enhances neurotoxicity through multiple mechanisms. Neurobiol Dis. 2007. V. 25(2). P. 360-6.

14. Miklossy J. Emerging roles of pathogens in AD. // Expert Rev. Mol. Med. 2011. Vol. 13:e30.

15. Cho I., Blaser M.J. The human microbiome: at the interface of health and disease. // Nat. Rev. Genet. 2012. Vol. 13, 260–270.

16. Sampson T.R., et al. Microbiota Regulate Motor Deficits and Neuroinflammation in a Model of Parkinson's Disease. // Cell. 2016. Vol. 167(6). P. 1469-1480.

17. von Geldern G., Mowry E.M. The influence of nutritional factors on the prognosis of multiple sclerosis. // Nat. Rev. Neurol. 2012. Vol. 8. P. 678–689.

18. Camfield D.A., et al. Dairy constituents and neurocognitive health in ageing. Br. J. Nutr. 2011. Vol. 106. P. 159–174.

19. Bravo J.A., et al. Communication between gastrointestinal bacteria and the nervous system. Curr. Opin. Pharmacol. 2012. Vol.12. P. 667–672.



Работа выполнена по госзаданию No. 075-00967-23-00

The functional interaction of the gastrointestinal tract (GIT) and the central nervous system (CNS) includes the autonomic nervous system (ANS), enteric nervous system (ENS), immune and neuroendocrine systems [1-4]. One of the central roles in this interaction is played by the microbiota of the gastrointestinal tract. Moreover, the microbiota, in addition to useful substances, can synthesize amyloid proteins, lipopolysaccharides, endotoxins, and other active substances that can stimulate amyloidosis in the CNS, as well as inflammatory reactions that contribute to the development and/or progression of neurodegenerative diseases [4-8].

A large number of amyloid molecules synthesized by the microbiota increases the availability of amyloid in the central nervous system with age [9]. Moreover, microbiota amyloids (curli, Aβ42, etc.) are able to activate Toll receptors (TLR2/TLR1) and participate in pro-inflammatory reactions [10]. Microbial amyloids and lipopolysaccharides are significant activators of inflammatory responses, inducing the release of relevant cytokines and activating complement proteins. As a result, vascular permeability changes and free radicals are generated, thereby stimulating the processes of amyloid formation. These pathological processes are characteristic of Alzheimer's disease. It remains to be seen what percentage of microbial amyloid molecules are found in the senile plaques of patients with Alzheimer's disease. What is the evolution of amyloid formation associated with the microbiota, and how does it change with age?

There is evidence that cyanobacteria of the intestinal microbiota can produce an excess of the neurotoxin beta-methylamino-L-alanine (BMAA) [11], elevated concentrations of which were found in the brain of patients with amyotrophic lateral sclerosis, Parkinson's disease and Alzheimer's disease [9, 13].

Currently, the point of view that pathogenic microbes make a potential contribution to the aging of the body and, possibly, to the development of neurodegenerative diseases, in particular, Alzheimer's disease, is increasingly recognized [14, 15]. It should be noted that most of the changes observed in Alzheimer's disease, such as inflammatory reactions, atrophy of brain cells, amyloidosis, cognitive impairment, etc. may also be due to microbial infection.

Recently, it has been demonstrated in sterile genetically modified mice with artificially reproduced Parkinson's disease (with increased expression of alpha-synuclein) that the microbiota can stimulate synucleopathy, neuroinflammation and characteristic motor dysfunction [16]. Microbial metabolites have also been identified that may be involved in the development of Parkinson's disease [16].

Currently, studies are underway regarding the use of probiotics and nutritional products for the prevention and possible treatment of CNS diseases that can activate neuroendocrine, neuroimmune and humoral mechanisms [9]. For example, there is evidence of the effects of probiotics and various food ingredients on the development of multiple sclerosis [17], on cognitive processes [18], as well as on mental disorders, including anxiety, autism, depression and schizophrenia [9, 19].

LITERATURE

1. Heijtz R.D., et al. Normal gut microbiota modulates brain development and behavior. // Proc Natl Acad Sci USA. 2011. Vol. 108. P. 3047–52.

2. Aziz Q., et al. Gut microbiota and gastrointestinal health: current concepts and future directions. //Neurogastroenterol Motil. 2013. Vol. 25. P. 4–15.

3. Forsythe P., et al. On communication between gut microbes and the brain. // Curr Opin Gastroenterol. 2012. Vol. 28. P. 557–62.

4. Schwartz K., Boles B.R. Microbial amyloids-functions and interactions within the host. // Curr Opin Microbiol. 2013. Vol. 16. P. 93–9.

5. Douglas-Escobar M., et al. Effect of intestinal microbial ecology on the developing brain. // JAMA Pediatr. 2013. Vol. 167. P. 374–9.

6. Ball M.J., et al. Intracerebral propagation of Alzheimer’s disease: strengthening evidence of a herpes simplex virus etiology. // Alzheimers Dement. 2013. Vol. 9. P. 169–75.

7. Derkinderen P., et al. Parkinson disease: the enteric nervous system spills its guts. // Neurology. 2011. Vol. 77. P. 1761–7.

8. Hill J.M., et al. The gastrointestinal tract microbiome and potential link to Alzheimer's disease. // Front Neurol. 2014. Vol. 5. P. 43.

9. Bhattacharjee S., Lukiw W. J. Alzheimer’s disease and the microbiome. // Front. Cell. Neurosci. 2013. Vol. 7. P. 153.

10. Hill J.M., Lukiw W.J. Microbial-generated amyloids and Alzheimer's disease (AD). // Front Aging Neurosci. 2015. Vol. 7. P. 9.

11. Brenner S.R. Blue-green algae or cyanobacteria in the intestinal micro-flora may produce neurotoxins such as Beta-N-Methylamino-L-Alanine (BMAA) which may be related to development of amyotrophic lateral sclerosis, Alzheimer's disease and Parkinson-Dementia-Complex in humans and Equine Motor Neuron Disease in horses. // Med Hypotheses. 2013 Vol. 80(1). P. 103.

13. Lobner D., et al. Beta-N-methylamino-L-alanine enhances neurotoxicity through multiple mechanisms. Neurobiol Dis. 2007. V. 25(2). P. 360-6.

14. Miklossy J. Emerging roles of pathogens in AD. // Expert Rev. Mol. Med. 2011. Vol. 13:e30.

15. Cho I., Blaser M.J. The human microbiome: at the interface of health and disease. // Nat. Rev. Genet. 2012. Vol. 13, 260–270.

16. Sampson T.R., et al. Microbiota Regulate Motor Deficits and Neuroinflammation in a Model of Parkinson's Disease. // Cell. 2016. Vol. 167(6). P. 1469-1480.

17. von Geldern G., Mowry E.M. The influence of nutritional factors on the prognosis of multiple sclerosis. // Nat. Rev. Neurol. 2012. Vol. 8. P. 678–689.

18. Camfield D.A., et al. Dairy constituents and neurocognitive health in ageing. Br. J. Nutr. 2011. Vol. 106. P. 159–174.

19. Bravo J.A., et al. Communication between gastrointestinal bacteria and the nervous system. Curr. Opin. Pharmacol. 2012. Vol.12. P. 667–672.



The work was carried out with the use of state budget funds under the state assignment on topic No. 075-00967-23-00.