VII Съезд биофизиков России
Краснодар, Россия
17-23 апреля 2023 г.
Главная
О Съезде
Организаторы
Программный комитет
Программа Съезда
Место проведения Съезда
Проживание
Оргвзносы
Основные даты
Регистрация
Публикации материалов Съезда
Молодежный конкурс
Контакты
Тезисы
English version
Партнеры Съезда
Правила оформления докладов

Программа Съезда

Секции и тезисы:

Медицинская биофизика. Нейробиофизика

Изучение механизмов гибели нигростриатных дофаминергических нейронов при паркинсонизме

В.Г. Кучеряну1*, Е.В. Бочаров2, Н.А. Воронина1, В.В. Голоборщева1, О.А. Бочарова2

1.НИИ общей патологии и патофизиологии ;
2.Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина Минздрава России;

* vkucheryanu(at)mail.ru

Болезнь Паркинсона (БП) является распространенным нейродегенеративным заболеванием, часто приводящим к развитию инвалидности. БП развивается в результате гибели дофаминергических нейронов Черной субстанции (ЧС) мозга, что приводит к резкому снижению уровня дофамина (ДА) в стриатуме. Механизмы гибели нигральных ДА-ергических нейронов при БП в настоящее время до конца не раскрыты. В эксперименте БП моделируют у мышей линии C57BL, а в некоторых случаях, крыс с помощью нейротоксина 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин (МФТП). МФТП вводят животным системно, он легко проникает через гемато-энцефалический барьер (ГЭБ). В глиальных клетках мозга с помощью фермента моноаминооксидазы Б МФТП метаболизируется до 1-метил-4-фенилпиридиния в ионной форме (МФП+), который, имея высокое сродство к дофаминовому транспортеру (DAT), переносится в ДА-ергический нейрон. МФП+ вызывает разобщение процесса окислительного фосфорилирования в митохондриях за счет ингибирования комплекса I, что приводит к прекращению синтеза АТФ, дефициту энергии и гибели нигральных ДА-ергических нейронов. МФП+ не проходит через ГЭБ, поэтому для индукции паркинсонического синдрома (ПС) его вводят непосредственно в ЧС.

Состояние окислительного стресса (ОС) в стриатуме изучали на модели ПС, вызванного внутрибрюшинным введением МФТП, интракаудатным или интранигральным введением МФП+ крысам. Выраженность паркинсонических симптомов: олигокинезии, ригидности и тремора коррелировала с уровнем малонового диальдегида (МДА) в стриатуме. При развитии ПС, вызванного введением интранигральным введением МФП+ наблюдалось максимальное увеличение уровня МДА стриатуме [1]. В крови больных с БП обнаружено повышение уровня МДА и снижение активности ферментов антиоксидантной системы: супероксиддисмутазы каталазы и глутатион-S-трансферазы [2]. Полученные результаты свидетельствуют об участии ОС в механизмах гибели нигростриатных нейронов при БП.

Системное введение МФТП крысам в течение 6 дней приводило к развитию олигокинезии и ригидности. Интранигральное введение глутамата усиливало развитие МФТП-индуцированных паркинсонических симптомов - олигокинезии и ригидности у старых крыс. Глутамат усугублял ригидность у животных с МФТП-индуцированным паркинсонизмом. Мышечная ригидность развивалась у 78 % крыс, которым вводили МФТП и у 100% животных, которым, помимо МФТП, вводили интранигрально глутамат. Эти данные выявляют способность глутамата потенцировать ПС. Предварительное параллельное с МФТП введение антагониста глутаматных NMDA-рецепторов мемантина снижало степень развития олигокинезии и ригидности и предупреждало усиление паркинсонической симптоматики, вызванной введением глутамата в ЧС у крыс с МФТП-индуцированным ПС. Полученные результаты свидетельствуют о важной роли глутамата в механизмах дегенерации и гибели нигростриатных нейронов и развитии паркинсонизма и о перспективности применения антагонистов NMDA-рецепторов для коррекции БП [3].

Было установлено, что у больных с БП post morten в ЧС снижается уровень ростового фактора – основного фактора роста фибробластов (оФРФ) до 4 %. Интраназальное введение оФРФ в дозе 3 μг на мышь 3 раза до и на 3 и 5 сут от начала введения МФТП снижало развитие олигокинезии, ригидности у животных. Интраназальное введение кислого фактора роста фиброблатов (кФРФ) снижало выраженность олигокинезии, ригидности и тремора, а также предупреждало резкое снижение уровня дофамина и его метаболитов ГВК и ДОФУК в стриатуме. При этом показано снижение числа поврежденных нигральных нейронов до 22,1±4,5% (Р<0,01) в случае введения оФРФ и до 27,6±4,1% (P<0,01) при использовании кФРФ.

Таким образом, ФРФ способны ослаблять или задерживать дегенеративный процесс, предупреждать гибель или способствовать восстановлению обратимо поврежденных нейронов в черной субстанции при паркинсонизме.

Одним из главных механизмов гибели нигростриатных нейронов при БП является нейровоспаление в результате активации микроглии, что приводит к усиленному выделению провоспалительных цитокинов в мозге, которые активируют фермент циклооксигеназа-2 и транскрипцио́нный фактор NF-κB, вызывающий апоптоз ядра. При моделировании ранней клинической фазы БП, вызванной введением МФТП (12 мг/кг, 4 раза) в нигрокаудатном комплексе мышей было обнаружено увеличение уровня провоспалительных цитокинов IL-1β, IL-6, интерферон-гамма (Ин-γ) и фактора некроза опухолей-альфа (ФНО-альфа) [4]. В крови больных с БП выявлено повышенное содержание IL-6 и ФНО-альфа [2]. Предварительное введение производного адамантана-гимантана (20 мг/кг) или включение в комплексную терапию БП мультифитоадаптогена, обладающего нейропротекторными свойствами, приводило к снижению уровня изученных провоспалительных цитокинов [4;5].

Выяснение механизмов гибели нигростриатных нейронов при паркинсонизме может служить основанием для поиска эффективных нейропротекторных средств, способных остановить или снизить темпы нейродегенерации и прогрессирование болезни Паркинсона.

Список литературы

1. Кучеряну В.Г., Атаджанов М.А., Никушкин Е.В. и др. Нарушение регуляци процесса перекисного окисления липидов в стриатуме крыс при паркинсоническом синдроме. Бюл. экспер. биол. и мед. 1989, Т. 107(1):39-1.

2. Бочаров Е.В., Крыжановский Г.Н., Полещук В.В., Кучеряну В.Г. и др. Нарушение иммунной и антиоксидантной защиты при болезни Паркинсона. Патогенез, 2012(2): 11-4.

3. Кучеряну В.Г., Крыжановский Г.Н. Влияние глутамата и антагонистов N-метил-D-аспартат-рецепторов на экспериментальный паркинсонический синдром у крыс. Бюлл. эксп. биол. и мед. 2000, Т.130(7): 20-3.

4. Кучеряну В.Г., Воронина Н.А., Бочаров Е.В. и др. Роль нейровоспаления в механизмах гибели нигростриатных дофаминергических нейронов при болезни Паркинсона. Патогенез. 2022, Т. 20(3):100-2.

5. Бочаров Е.В., Иванова-Смоленская И.А., Полещук В.В., Кучеряну В.Г. и др. Возможности фитоадаптогена-нейропротектора при лечении нейродегенеративного заболевания (на примере болезни Паркинсона). Бюлл. экспер. биол. и мед. 2010, Т. 149(6): 619-22.

Study the mechanisms of the death of nigral dopaminergic neurons in parkinsonism

V.G. Kucheryanu1*, E.V. Bocharov2, N.A. Voronina1, V.V. Goloborshcheva1, O.A. Bocharova2

1.Institute of General Pathology and Pathophysiology;
2.National Medical Research Center of Oncology named after N.N. N.N. Blokhin of the Ministry of Health of Russia;

* vkucheryanu(at)mail.ru

Parkinson's disease (PD) is a common neurodegenerative disease that often leads to the development of disability. PD develops as a result of the death of dopaminergic neurons in the substantia Nigra pars compacta (SN) of the brain, which leads to a sharp decrease dopamine level in striatum. The mechanisms of the neurons death at the PD are currently not completely disclosed. Parkinson's disease is modeled in C57BL/6J mice, and in some cases, rats using neurotoxin 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP). MPTP is introduced systematically, it easily penetrates through the blood-brain barrier. In the glial cells of the brain using the monoaminoxidase B enzyme, MPTP is metabolized to the 1-methyl-4-phenylpyridin (MPP+). MPP+ causes the division of the process of oxidative phosphorylation in mitochondria due to the inhibition of complex I, which leads to the cessation of ATP synthesis, the deficiency of energy and the death of dopaminergic neurons in SN.

The state of oxidative stress (OS) striatum was studied on a PD model in rats caused by the intraperitoneal administration of the MPTP, intracaudate or nigral introduction of MPP+. The severity of parkinsonic symptoms: oligokinesia, rigidity and tremor correlated with the level of malondialdehyde (MDA) in striatum. With the development of a parkinsonian simptomes, caused by the introduction of MPP+ in SN, a reliable and maximum increase in the level of MDA in striatum was observed [1]. In the blood of patients with PD, an increase in the level of MDA was found and a decrease in the activity of enzymes of the antioxidant system: superoxiddismutase, catalase and glutathione-S-transferase [2]. The results indicate the participation of OS in the mechanisms of the death of nigrostriatal neurons in PD.

MPTP injection in rats for 6 days led to the development of oligokinesia and rigidity. The infusion of glutamate to SN increased the development of MPTP -induced parkinsonic symptoms - oligokinesia and rigidity in old rats. Glutamate exacerbated rigidity in animals with MPTP-induced parkinsonism. These data reveal the ability of glutamate to potentiate PS. Pre-parallel with MPTP, the introduction of antagonist of glutamate NMDA receptors of Memantin reduced the animals oligokinesia and rigidity. The results indicate an important role of glutamate in the mechanisms of degeneration and the death of nigral neurons and the development of parkinsonism and the prospect of using antagonists of NMDA receptors for the correction of PD [3].

It was found that patients with post mortem PD in emergencies decrease the level of basic fibroblast growth factor (FGF-2) to 4 %. Intranasal administration of the FGF-2 in a dose of 3μg per mouse 3 times before and 3 and 5 days from the beginning of the injection of MPTP reduced the development of oligokinesia, muscle rigidity in animals. The intranasal infusion of the acidic fibroblast growth factor (FGF-1) reduced the severity of oligokinesia, rigidity and tremor, and also prevented a sharp decrease in the level of dopamine and its metabolites: 3,4-dihydroxyphenylacetic acid and homovanillic acid in the striatum. At the same time, a decrease in the number of damaged nigral neurons to 22.1 ± 4.5% (p <0.01) in the case of the introduction of the FGF-2 and up to 27.6 ± 4.1% (p <0.01) when using the FGF-1. Thus, FGF can weaken or delay the degenerative process, prevent death or to restore reversibly damaged neurons in the SN in PD.

One of the main mechanisms of the death of SN DA neurons in PD is neuroinflammation as a result of activation of microglia, which leads to increased release of pro-inflammatory cytokines in the brain, which activate the enzyme cyclooxygenase-2 and the transcriptional factor of NF-κB, which causes the nucleus apoptosis. When modeling the early clinical phase of PD in mice caused by the injection of MPTP (12 mg/kg, 4 times), an increase in the level of pro-inflammatory cytokines IL-1β, IL-6, interferon-gamma, tumor necrosis factor-alpha (TNF-alpha) in the nigrocaudate complex compared with control [4]. In the blood of patients with PD, an increased content of IL-6 and TNF-alpha was found [2]. Prior administration of the derivative of adamantan, hemantane (20 mg/kg) or the inclusion in the complex therapy of the PD multiphytoadaptogen, which has neuroprotective properties, led to a decrease in the level of studied pro-inflammatory cytokines [4;5].

Clarification of the mechanisms of the death of nigrostriatal dopaminergic neurons in parkinsonism can serve as the basis for finding effective neuroprotective agents that can stop or reduce the degree of neurodegeneration and progression of Parkinson's disease.



References

1. Kucheryanu V.G., Atajanov M.A., Nikushkin E.V. et al. Lipid peroxidation changes in caudate nucleus under experimental parkinsonian syndrome. Bull. Exp. Biol. and Medicine. 1989, Vol. 107(1):39-41.

2. Bocharov E.V., Kryzhanovsky G.N., Poleshchuk V.V., Kucheryanu V.G. Violation of immune and antioxidant protection in Parkinson's disease. Pathogenesis, 2012(2): 11-4.

3. Kucheryanu V.G., Kryzhanovsky G.N. Effect of glutamate and N-methyl-D-aspartate receptor antagonists on experimental parkinsonian syndrome in rats. Bull. Exp. Biol. and Medicine. 2000, Vol.130(7):629-32.

4. Kucheryanu V.G., Voronina N.A., Bocharov E.V. et al. The role of neuroinflammation in the mechanisms of death of nigrostriatal dopaminergic neurons in Parkinson's disease. Pathogenesis. 2022, Vol. 20(3):100-2.

5. Bocharov E.V., Ivanova-Smolenskaya I.A., Poleshchuk V.V., Kucheryanu V.G. et al. Possibilities of a neuroprotective phytoadaptogen in the treatment of a neurodegenerative disease (on the example of Parkinson's disease). Bull. Exp. Biol. and Medicine. 2010, Vol. 149(6): 682-84. DOI:10.1007/s10517-010-1023-z.



Докладчик: Кучеряну В.Г.
443
2023-02-09

Национальный комитет Российских биофизиков © 2022
National committee of Russian Biophysicists