Сахарный диабет 2 типа (СД2Т) – социально значимое хроническое метаболическое заболевание, характеризующееся инсулинорезистентностью, гипергликемией, а также секреторной дисфункцией бета-клеток. Оно приводит к патологическим изменениям в сердечно-сосудистой системе (ССС), развитию ангиопатий, и как следствие, к нарушениям периферического кровообращения конечностей. Поиск новых неинвазивных методов оценки периферического кровотока является актуальной задачей как для понимания механизмов патологических изменений, так и выявления этих изменений на ранних стадиях.

Считается, что колебания в ССС отражают работу различных регуляторных механизмов, обеспечивающих ее нормальное функционирование и адаптацию к различным воздействиям. Колебания разделяют на неперекрывающиеся функциональные частотные интервалы. Для вариабельности сердечного ритма (ВСР) это высокочастотный интервал (HF, 0.15–0.4 Гц), отражающий парасимпатическую регуляцию; низкочастотный интервал (LF, 0.04–0.15 Гц), отражающий симпатическую и парасимпатическую регуляцию; и сверхнизкочастотные (меньше 0.04 Гц). Для кожного кровотока это сердечный (C, 0.6-2 Гц), респираторный (R, 0.145-0.6 Гц), миогенный (M, 0.056-0.145 Гц), нейрогенный (N, 0.021-0.056 Гц) и эндотелиальный (E, 0.005-0.021 Гц) интервалы. Колебания в E, N, M интервалах характеризуют низкочастотную локальную регуляцию, а в R и C интервалах – высокочастотную центральную регуляцию. В концепции сетевой физиологии предполагается наличие взаимосвязей между различными регуляторными механизмами и, соответственно, между колебательными процессами в ССС, что подтверждается экспериментально. Мы предположили, что изменение этих взаимосвязей может отражать патологические изменения в ССС и изменения, вызванные различными воздействиями. Целью исследования были оценка и анализ изменений взаимосвязей между различными колебаниями, формирующими ВСР и динамику кожного кровотока конечностей, в покое и при локальном нагреве конечностей у больных СД2Т.

В исследовании участвовали здоровые добровольцы (контроль) и больные СД2Т. Группа контроля состояла из близких по возрасту к пациентам добровольцев с нормальным уровнем артериального давления, липидного профиля, глюкозы, гликированного гемоглобина и других биохимических показателей. Критериями исключения были курение, прием любых лекарств, кофеина или алкоголя за 12 часов до измерений. Испытуемые давали письменное согласие. Исследование проводилось в соответствии с Хельсинкской декларацией Всемирной медицинской ассоциации (2013 г.) и было одобрено Местным этическим комитетом (№2 от 10.04.2014 г.).

Измерения проводили после 15-минутной адаптации в положении лежа на спине с температурой окружающей среды 23 ± 1°C в течение 35 мин, из которых: 15 мин в состоянии покоя (32°С), 20 мин при локальном нагреве (38°С). Одновременно регистрировали 4 сигнала: 1) электрокардиограмму для определения ВСР; 2) пневмограмму; 3) динамику кожного кровотока методом лазерной допплеровской флоуметрии (ЛДФ) с двух участков кожи - внешняя поверхность правого предплечья (ЛДФр) и тыльная часть правой стопы (ЛДФн), используя ЛДФ-зонды с нагревателями. Анализ сигналов (15 мин покоя и последние 15 мин нагрева) проводили в среде Matlab. Оценку взаимосвязей между регуляторными процессами проводили с помощью вычисления групповой фазовой когерентности между всеми парами сигналов, усредненной по функциональным частотным интервалам (внешние связи) и корреляции Спирмена между спектральными компонентами для каждого сигнала (внутренние связи). Дискриминационную мощность силы и количества связей определяли с помощью ROC-анализа.

При сравнении пациентов с контролем были получены следующие результаты. Сила внешних связей была ниже в LF и выше в HF интервалах как между ВСР и ЛДФр, так и между ВСР и ЛДФн в состоянии покоя и во время теплового теста. Между конечностями сила внешних связей была ниже в M-интервале и выше в C-интервале в покое и при нагреве, но по- разному проявляла себя в R-интервале: была ниже в покое и выше при нагреве. Между дыханием и другими сигналами сила внешних связей была выше в покое и во время локального нагрева, особенно сильные различия наблюдались при нагреве на стопе. Оценка внутренних связей показала, что количество значимых связей было выше в покое для ВСР и ЛДФ конечностей, а при тепловом тесте только для ЛДФ конечностей, особенно для ЛДФн. При этом сила значимых внутренних связей была ниже для ВСР в покое и для ВСР и ЛДФр при нагреве, но выше для ЛДФн в покое и при нагреве. ROC-анализ выявил, что параметры внутренних связей являлись наиболее эффективными предикторами для различения групп. При этом количество таких предикторов уменьшалось при локальном нагреве. Результаты исследования показали, что локальный нагрев с последующим анализом взаимосвязей в ССС может стать хорошим тестом для выявления ранних изменений и степени сердечно-сосудистых нарушений при СД2Т.

Исследование выполнено при финансовой поддержке Российского научного фонда (грант № 22-15-00215).

Type 2 diabetes mellitus (T2DM) is a socially significant chronic metabolic disease characterized by insulin resistance, hyperglycemia, and beta-cell secretory dysfunction. It leads to pathological changes in cardiovascular system (CVS), the development of angiopathies, and as a consequence, peripheral blood circulation disorders of extremities. The search for new noninvasive methods of an assessment of peripheral blood flow is an actual task both for understanding the mechanisms of pathological changes and detection of these changes at early stages.

It is considered that oscillations in CVS reflect the activity of different regulatory mechanisms providing its normal functioning and adaptation to different influences. Oscillations are divided into non-overlapping functional frequency intervals. For heart rate variability (HRV) these are high frequency interval (HF, 0.15-0.4 Hz), reflecting parasympathetic regulation; low frequency interval (LF, 0.04-0.15 Hz), reflecting sympathetic and parasympathetic regulation; and very low frequencies (less than 0.04 Hz). For skin blood flow, these are cardiac (C, 0.6-2 Hz), respiratory (R, 0.145-0.6 Hz), myogenic (M, 0.056-0.145 Hz), neurogenic (N, 0.021-0.056 Hz), and endothelial (E, 0.005-0.021 Hz) intervals. Oscillations in E, N, M intervals characterize low-frequency local regulation, and ones in R and C intervals characterize high-frequency central regulation. The concept of network physiology assumes the presence of relationships between different regulatory mechanisms and, consequently, between oscillatory processes in CVS, which is proven experimentally. We assumed that changes in these relationships may reflect pathological changes in CVS and changes caused by different influences. The aim of the study was to assess and analyze changes in the relationships between different oscillations forming HRV and dynamics of skin blood flow of extremities, at rest and under local heating in T2DM patients.

Healthy volunteers (control) and T2DM patients participated in the study. The control group included volunteers close in age to the patients with normal blood pressure, lipid profile, glucose level, glycated hemoglobin, and other biochemical parameters. Exclusion criteria were smoking, taking any medication, caffeine or alcohol 12 hours before measurement. Volunteers gave written consent. The study was conducted in accordance with the Declaration of Helsinki of the World Medical Association (2013) and was approved by the Local Ethics Committee (№2 dated 10.04.2014).

Measurements were performed after a 15-min adaptation in the supine position at ambient temperature 23 ± 1°C during 35 min, of which: 15 min at rest (32°C), 20 min at local heating (38°C). We recorded simultaneously 4 signals: 1) electrocardiogram to determine HRV; 2) pneumogram; 3) dynamics of skin blood flow by laser Doppler flowmetry (LDF) from two skin areas - the outer surface of the right forearm (LDFfr) and the back of the right foot (LDFft), using LDF-probes with heaters. Signal analysis (15 min of rest and the last 15 min of heating) was performed in the Matlab software. Relationships between regulatory processes were assessed by calculating group phase coherence between all pairs of signals, which was averaged over functional frequency intervals (external couplings) and Spearman correlation between spectral components for each signal (internal couplings). The discriminative power of the strength and number of couplings was determined by ROC analysis.

The following results were obtained when comparing patients with controls. The strength of external couplings was lower in LF and higher in HF intervals both between HRV and LDFfr, and between HRV and LDFft at rest and during heating. Between extremities, the strength of external couplings was lower in M interval and higher in C interval at rest and during heating, but appeared differently in R interval: it was lower at rest and higher during heating. Between respiration and other signals, the strength of external couplings was higher at rest and during local heating, with especially strong differences during heating on the foot. Estimation of internal couplings showed that the number of significant couplings was higher at rest for HRV and LDF on extremities, and during the heat test only for LDF on extremities, especially for LDFft. The strength of significant internal couplings was lower for HRV at rest and for HRV and LDFfr during heating, but higher for LDFft at rest and during heating. ROC analysis revealed that parameters of internal couplings were the most effective predictors for distinguishing groups. At the same time, the number of such predictors decreased under local heating. The obtained results showed that local heating followed by analysis of relationships in CVS can be a good test for detecting early changes and the degree of cardiovascular disorders in T2DM.

This study was supported by the Russian Science Foundation [grant number 22-15-00215].