Спинно-мозжечковая атаксия типа 2 характеризуется генетическими расстройствами, связанными с прогрессивной недостаточной координацией ходьбы, речи, и движений глаз, которые охватывают различные области мозжечка. Общая превалентность примерно 5-7 больных на 100 тыс. душ населения, но в некоторых районах, как муниципалитет Багуанос на востоке Кубы, достигает 142/100 тыс. – самая высокая во всем мире. Мутация, связанная с болезнью – это нестабильная экспансия полиглутаминового домена белка атаксина (вызванная наличием CAG-вставок в соответствующем гене). Длина CAG-вставки сильно влияет как на возраст появления симптомов, так и на тяжесть болезни [1].

Экспансия CAG-вставок приводит к нарушению белковой функции, а также к нейродегенерации. Фукции атакцина-2 мало изучены. По-видимому, белок участвует в метаболизме РНК, и в регуляции трансляции. В частности, эффект проскальзывания полимеразы во время считывания в районе CAG-вставок был предложен как важный патофизиологический механизм [2].



В рамках угловой математической модели динамики ДНК [3,4] исследовано влияние торсионного воздействия, локализованного в промоторной области молекулы ДНК ATXN2, на возникновение зон открытых состояний (ОС).

Установлено, что величина внешнего торсионного воздействия, приводящего к возникновению ОС, зависит от длины CAG-вставки и уменьшается с увеличением длины вставки. Таким образом, при достаточно большой длине CAG-вставки даже небольшое увеличение торсионного воздействия, необходимого для возникновения ОС в промоторной области, может привести к почти одновременному возникновению зоны ОС в области кодирования белка, расширяющейся в направлении промоторной области. Этот процесс может привести к сбою при считывании генетической информации.

Работа выполнена при финансовой поддержке государственного задания Минобрнауки РФ № FZEN-2023-0006.



Литература

1. Velázquez Pérez L. et al. Molecular epidemiology of spinocerebellar ataxias in Cuba: Insights into SCA2 founder effect in Holguin. Neuroscience Letters 2009, 454, P. 157–160. https://doi.org/10.1016/j.neulet.2009.03.015

2. Krasilnikov A., Panyutin I., Samadashwily G., Cox R., Y. Lazurkin, Mirkin S. Mechanisms of Triplex-Caused Polymerization Arrest. Nucleic Acids Research 1997, 25(7), P. 1339–1346. https://doi.org/10.1093/nar/25.7.1339

3. Dzhimak S., Svidlov A., Elkina A., Gerasimenko E., Baryshev M., Drobotenko M. Genesis of Open States Zones in a DNA Molecule Depends on the Localization and Value of the Torque. Int. J. Mol. Sci. 2022, 23, 4428. https://doi.org/10.3390/ijms23084428

4. Basov A., Drobotenko M., Svidlov A., Gerasimenko E., Malyshko V., Elkina A., Baryshev M., Dzhimak S. Inequality in the Frequency of the Open States Occurrence Depends on Single 2H/1H Replacement in DNA. Molecules 2020, 25, 3753. https://doi.org/10.3390/molecules25163753

Type-2 spino-cerebelar ataxia (SCA2) is characterized by progressive impairments in gait incoordination, speech and eye saccades, which involves different regions in the cerebellum. Its worldwide prevalence is estimated in about 5–7 cases per 100,000 people, although higher figures have been reported in particular populations, as in the Baguanos municipality in Eastern Cuba, where it reaches 142 cases per 100,000 inhabitants, the highest prevalence in the world. The underlying mutation of SCA2 is an unstable expansion of a polyglutamine domain within ataxin-2. The size of the polyglutamine expansion has a strong influence on the age at onset as well as the severity of disease [1].

The expansion of CAG trinucleotide repeats leads to disruption of protein function and neurodegeneration. Currently, the physiological function of ataxin-2 is not well understood, but several evidences suggest that ataxin-2 is involved in RNA metabolism and translational regulation. In particular, polymerase slippage while reading from CAG expansions has been suggested as an important pathophysiological mechanism [2].

In the framework of a mathematical model for angle DNA dynamics it was studied the influence of the torsion influences at the area of the promoter region of the DNA molecule corresponding to the ATXN2 gene, upon the appearance of areas of open states (OS) [3,4].

Defining М1 as the minimal – value of the torsion moment (ТМ) leading to the appearance of an OS in the promoter zone, and М2 as the minimal value of the ТМ leading to the appearance of an OS in the region of protein coding. It was obtained that the value of М2-М1 depends upon the length of the CAG-repeat and is reduced as the CAG-repeat becomes longer.

Thus, for a sufficiently long CAG-repeat, even a small increase in the torsion influence needed for OS formation in the promoter zone may lead to an almost simultaneous appearance of a zone with OS in the coding region, which expands towards the promoter region. This process may lead to impairments in the genetic information reading process.

This work was supported by the state assignment of the Ministry of Education and Science of the Russian Federation No. № FZEN-2023-0006.



References

1. Velázquez Pérez L. et al. Molecular epidemiology of spinocerebellar ataxias in Cuba: Insights into SCA2 founder effect in Holguin. Neuroscience Letters 2009, 454, P. 157–160. https://doi.org/10.1016/j.neulet.2009.03.015

2. Krasilnikov A., Panyutin I., Samadashwily G., Cox R., Y. Lazurkin, Mirkin S. Mechanisms of Triplex-Caused Polymerization Arrest. Nucleic Acids Research 1997, 25(7), P. 1339–1346. https://doi.org/10.1093/nar/25.7.1339

3. Dzhimak S., Svidlov A., Elkina A., Gerasimenko E., Baryshev M., Drobotenko M. Genesis of Open States Zones in a DNA Molecule Depends on the Localization and Value of the Torque. Int. J. Mol. Sci. 2022, 23, 4428. https://doi.org/10.3390/ijms23084428

4. Basov A., Drobotenko M., Svidlov A., Gerasimenko E., Malyshko V., Elkina A., Baryshev M., Dzhimak S. Inequality in the Frequency of the Open States Occurrence Depends on Single 2H/1H Replacement in DNA. Molecules 2020, 25, 3753. https://doi.org/10.3390/molecules25163753