VII Съезд биофизиков России
Краснодар, Россия
17-23 апреля 2023 г.
Главная
О Съезде
Организаторы
Программный комитет
Программа Съезда
Место проведения Съезда
Проживание
Оргвзносы
Основные даты
Регистрация
Публикации материалов Съезда
Молодежный конкурс
Контакты
Тезисы
English version
Партнеры Съезда
Правила оформления докладов

Программа Съезда

Секции и тезисы:

Медицинская биофизика. Нейробиофизика

Роль кальций-проницаемых AMPA и каинатных рецепторов в пластичности

Л.П. Долгачева1*, В.П. Зинченко1

1.Институт биофизики клетки РАН;

* dolgacheva(at)mail.ru

Глутамат является основным возбуждающим нейротрансмиттером мозга млекопитающих и действует через ионотропные (NMDA, AMPA, KA) и метаботропные (mGlu) рецепторы. Ионотропные глутаматные рецепторы играют центральную роль в развитии клеток и регуляции синаптической пластичности - способности синапсов быстро изменять интенсивность передачи в зависимости от активности нейронов. Синаптическая пластичность считается основой процессов обучения и памяти. Кальций-проводящие NMDA-рецепторы играют важную роль в этом процессе. Однако для активации эти рецепторы требуют предварительной деполяризации постсинаптической мембраны с помощью AMPA-рецепторов (AMPARs). AMPARs представляют собой лиганд-управляемые каналы, проницаемые для Na+ и K+. Однако определенные подтипы этих рецепторов проницаемы и для Ca2+ (CP-AMPARs). Быстрые интернейроны, экспрессирующие CP-AMPARs практически не содержат NMDA рецепторов. Активация CP-AMPARs в этих интернейронах обеспечивает быстрый постсинаптический вход Ca2+, который индуцирует процесс синаптической пластичности (Hainmuller и др., 2014; Lalanne и др., 2016). Вход Ca2+ в клетку через CP-AMPARs играет важную роль в синаптогенезе и формировании нейронных сетей во время раннего развития мозга (McDonald and Johnston, 1990; Stubblefield and Benke, 2010). Во взрослом мозге CP-AMPARs в основном локализованы в постсинаптической мембране тормозных нейронов. Во многих работах показано, что модуляторы CP-AMPARs потенцируют пластичность, улучшают память и процесс обучения, участвуют в генезе нейродегенеративных заболеваний, таких как ишемия, инсульт, судороги. Селективные блокаторы CP-AMPARs оказывают нейропротекторное действие и предотвращают гибель нейронов при ишемии. С помощью антагонистов CP-AMPARs показано, что в индукции долговременной потенциации (LTP) в гиппокампе участвуют не только NMDA рецепторы, но и CP-AMPARs (Yu и др., 2021) в основном за счет изменения состава рецепторов в синапсах. Количество рецепторов в синапсах регулируется посредством эндоцитоза, экзоцитоза и эндосомальной сортировки. Соотношение транспортируемых Ca2+-проницаемых и Ca2+-непроницаемых AMPA-рецепторов зависит от синаптической активности. При уменьшении эффективности синаптической передачи при длительной депрессии (LTD) происходит уменьшение количества AMPARs в синапсе за счет транспорта AMPARs в лизосомы и последующей деградации, тогда как при LTP происходит возврат и увеличение количества AMPARs в синапсах. Перемещение и встраивание CP-AMPARs в синаптическую область регулируется фосфорилированием субъединицы GluA1 протеинкиназой PKA и дефосфорилированием фосфатазой PP2B (Guire и др., 2008, Wang и др., 2020). Предполагается, что при гипервозбуждении и во время процессов обучения CP-AMPARs транспортируются в синапсы и модифицируют синаптическую пластичность в направлении образования нейронных связей. Показано, что CP-AMPARs оказывают более сильное влияние на пластичность, чем NMDARs, благодаря своей способности потенциал-независимо повышать концентрацию внутриклеточного Ca2+. Тот факт, что в мозге взрослых особей CP-AMPARs локализованы в основном в ГАМК-ергических нейронах, которые, как недавно было показано, могут иннервировать другие ГАМК-ергические нейроны, содержащие кальций-проводящие каинатные рецепторы (Zinchenko и др., 2020.), указывает на особую роль этих рецепторов в пластичности ГАМКергических нейронов. Активация CP-AMPARs, локализованных в ГАМКергических нейронах, может усиливать Са2+-зависимую секрецию ГАМК и подавлять активность других ГАМКергических нейронов и, таким образом, участвовать в растормаживании нейрональной сети.

Каинатные тетрамерные рецепторы (KARs) образованы двумя различными семействами субъединиц: субъединицами с низким сродством к агонистам (GluK1-GluK3) и субъединицами с высоким сродством к агонистам (GluK4-GluK5). KARs присутствуют как в пре-, так и в постсинаптических мембранах нейронов и играют роль модуляторов нейротрансмиссии и развития нейронов (Chittajallu и др., 1996; MacDermott и др., 1999). KARs играют более сложную роль в синаптической пластичности по сравнению с АМРА-рецепторами, что связано с их локализацией как в пост-, так и в пресинаптических мембранах, где они быстро активируют секрецию ГАМК и других нейромедиаторов на длительный период. Активация пресинаптических СР-KARs приводит к увеличению высвобождения нейротрансмиттера, за счет изменения пресинаптической концентрации Ca2+. Таким образом, активация СР-КАRs вызывает высвобождение ГАМК из интернейронов, инициируя подавление активности нейронной сети (Sakha и др., 2016).

Столь существенная роль CP-AMPARs и СР-КАRs ГАМКергических нейронов в модуляции синаптической передачи обусловлена не только кальциевой проводимостью рецепторов, но и их способностью реагировать на возбуждение раньше и быстрее возбуждающих нейронов, что приводит к подавлению гипервозбуждения других нейронов за счет опережающей секреции ГАМК (Zinchenko et al., 2021). Эффект обусловлен повышенной возбудимостью и ослабленным ГАМК(А)-зависимым торможением в ГАМКергических нейронах, содержащих CP-KARs и CP-AMPARs (Gaidin et al., 2022). Таким образом, глутаматные CP-KARs и CP-AMPARs играют ключевую роль в регуляции высвобождения нейротрансмиттеров и синаптической пластичности ГАМКергических нейронов.

Role of calcium-permeable AMPA and kainate receptors in plasticity

L.P. Dolgacheva1*, V.P. Zinchenko1

1.Institute of Cell Biophysics of the RAS;

* dolgacheva(at)mail.ru

Glutamate is the main excitatory neurotransmitter in the mammalian brain and acts through ionotropic (NMDA, AMPA and KA) and metabotropic (mGlu) receptors. Ionotropic glutamate receptors play a central role in cell development and in the regulation of synaptic plasticity - the ability of synapses to rapidly change transmission intensity depending on neuronal activity. Synaptic plasticity is considered as basis of learning and memory processes. Calcium-permeable NMDA receptors play an important role in these processes. However, for activation, these receptors require preliminary depolarization of the postsynaptic membrane by AMPA receptors. AMPA receptors are ligand-gated channels permeable to Na+ and K+. However, certain subtypes of these receptors are also permeable to Ca2+ (CP-AMPARs). Fast interneurons expressing CP-AMPARs practically do not have NMDA receptors. Activation of CP-AMPARs in these interneurons provides rapid postsynaptic Ca2+ entry, which induces the process of synaptic plasticity (Hainmuller et al., 2014; Lalanne T., et al., 2016). Ca2+ influx into cells through CP-AMPARs plays an important role in synaptogenesis and the neural networks formation in early brain development (McDonald and Johnston, 1990; Stubblefield and Benke, 2010). In the adult brain, CP-AMPARs are mainly located in the postsynaptic membrane of inhibitory neurons. Many studies have shown that modulators of CP-AMPARs potentiate plasticity, improve memory and learning, and are involved in the genesis of neurodegenerative diseases such as ischemia, stroke, and seizures. Selective blockers of CP-AMPARs have a neuroprotective effect and prevent neuronal death during ischemia. Using antagonists of CP-AMPARs, it has been shown that not only NMDA receptors, but also CP-AMPARs are involved in the induction of long-term potentiation (LTP) in the hippocampus (Yu et al., 2021), mainly due to changes in the composition of receptors in synapses (Yu et al, 2021). The number of receptors in synapses is regulated by endocytosis, exocytosis, and endosomal sorting. The ratio of transported Ca2+-permeable and Ca2+-impermeable AMPA receptors depends on synaptic activity. With a decrease in the efficiency of synaptic transmission in LTD, a decrease in the number of AMPARs in the synapse occurs due to the transport of AMPARs into lysosomes and subsequent degradation, while in LTP, a return and an increase in the number of AMPARs occur in synapses. The movement and incorporation of CP-AMPARs into the synaptic area is regulated by phosphorylation of the GluA1 subunit by protein kinase PKA and dephosphorylation by phosphatase PP2B (Guire et al, 2008; Wang et al, 2020). It is assumed that during hyperexcitation and learning processes, CP-AMPARs are transported into synapses and modify synaptic plasticity towards the formation of neuronal connections. It has been shown that CP-AMPARs have a stronger effect on plasticity than NMDARs due to their ability to increase the intracellular Ca2+ concentration voltage-independently. The fact that in a adult brain CP-AMPARs are predominantly localized mainly in GABAergic neurons, which, as has recently been shown, can innervate other GABAergic neurons containing CP-kainate receptors (СР-KARs) (Zinchenko et al., 2020), indicates a special role of these receptors in the plasticity of GABAergic neurons. Activation of CP-AMPARs localized in GABAergic neurons can enhance Ca2+-dependent GABA secretion and inhibit the activity of other GABAergic neurons and thus participate in the disinhibition of the neuronal network.

Kainate tetramer receptors (KARs) are formed by two families of subunits: subunits with low affinity for agonists (GluK1-GluK3) and subunits with high affinity for agonists (GluK4-GluK5). KARs are present in both pre- and postsynaptic membranes of neurons and play the role of modulators of neurotransmission and neuronal development (Chittajallu et al., MacDermott et al., 1999). KARs play a more complex role in synaptic plasticity than AMPARs due to their localization in both post- and presynaptic membranes, where they rapidly activate the secretion of GABA and other neurotransmitters for a long period. Activation of presynaptic CP-KARs leads to an increase of the neurotransmitter release, due to an increase in the calcium presynaptic concentration. Thus, activation of CP-KARs causes the release of GABA from interneurons, initiating the inhibition of neural network activity (Sakha, et al., 2016). Such a significant role of CP-AMPAR and СР-КАR in the modulation of synaptic transmission in GABAergic neurons is due not only to the calcium permeability of receptors, but also to their ability to respond earlier and faster than others neurons, which leads to inhibition of hyperexcitation in other neurons due to advanced GABA release (Zinchenko et al., 2021). The effect is due to increased excitability and weakened GABA(A)-dependent inhibition of CP-KARs and CP-AMPARs containing GABAergic neurons (Gaidin et al., 2022). Thus, glutamate CP-AMPARs and CP-KARs play a key role in both the regulation of neurotransmitter release and the synaptic plasticity of GABAergic neurons.



Докладчик: Долгачева Л.П.
379
2023-01-30

Национальный комитет Российских биофизиков © 2022
National committee of Russian Biophysicists