Различные стрессы приводят к нарушению биоэнергетических функций митохондрий и избыточной генерации АФК, что лежит в основе развития патологических процессов [1]. Поскольку в условиях стресса митохондрии являются одним из основных источников АФК, то, возможно, основным механизмом действия препаратов-адаптогенов является снижение чрезмерной генерации АФК этими органеллами. Такую функцию могут выполнять антиоксиданты, в частности производные 3-гидроксипиридина, обладающие широким спектром биологического действия [2]. Они являются гетероциклическими аналогами ароматических фенолов и, в связи с этим, проявляют антиоксидантные и антирадикальные свойства [3]. В нашей работе в качестве объекта исследования мы использовали 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридин N-ацетилцистеинат, являющийся производным 3-гидроксипиридина и ацетилцистеина. Целью нашего исследования было исследование антирадикальных свойств и биологической активности этого препарата. 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридин N-ацетилцистеинат в диапазоне концентраций 10-6-10-11М и 10-13М предотвращал активацию ПОЛ в мембранах митохондрий печени мышей в модельной системе «старения» митохондрий. При этом хемилюминесцентным методом показаны высокие значения антирадикальной активности этого препарата, что могло свидетельствовать о наличии адаптогенных свойств у 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридин N-ацетилцистеината. Исследование этих свойств проводили на моделях острой гипобарической гипоксии (ОГГ) или острого алкогольного отравления (ОАО). При этом изучали влияние этих воздействий на функциональное состояние митохондрий печени мышей. ОГГ и ОАО вызывали активацию ПОЛ в мембранах митохондрий, что сопровождалось изменениями в содержании жирных кислот (ЖК), имеющих 18, 20 и 22 атома углерода и набуханием митохондрий. Содержание линолевой кислоты- одной из основных ЖК, входящих в состав кардиолипина, в общей липидной фракции мембран митохондрий уменьшалось на 6%. Пул 20: 3ω6 и 20: 5ω3 уменьшился на 18% и 32% соответственно. Учитывая, что эйкозаноиды являются сигнальными молекулами и имеют широкий спектр биологических функций [30], снижение содержания этих ЖК, возможно, также как и снижение содержания линолевой кислоты, влияло на устойчивость организма к стрессовым воздействиям. 5-дневное введение препарата в дозе 10-6М/кг до стрессовых воздействий предотвращало активацию ПОЛ, изменение ЖК состава мембран и набухание митохондрий.

Изменения функционального состояния митохондрий отразились на устойчивости организма к стрессовым факторам. Введение мышам препарата увеличивало продолжительность жизни и выживаемость мышей в условиях различных видов гипоксии на 57-92 % и 15-40% соответственно При этом продолжительность жизни и выживаемость мышей в условиях острого алкогольного отравления возрастали в 3,9 и 12 раз соответственно.

Адаптогенные свойства препарата, по-видимому, обусловлены его высокими антирадикальными и антиоксидантными свойствами.





Список литературы

1. Lenaz G. Adv Exp Med Biol., 2012, 942, 93-136. doi: 10.1007/978-94-007-2869-1_5.

2. Goroshko O.A., Kukes V.G., Prokofiev A.B., Arkhipov V.V., Demchenkova E.Yu. International Journal of Applied and Fundamental Research, 2016, 4-5, 905-912.

3. Дюмаев К. М., Смирнов Л. Д. Успехи химии. 1975,44(10),1788.

4. de Carvalho C. C. C. R, Caramujo M. J. Molecules, 2018 , vol. 23, no.10, pii: E 2583, DOI: 10.3390/molecules23102583

Various stresses lead to disruption of the bioenergetic functions of mitochondria and excessive generation of ROS, which underlie the development of pathological processes [1]. Since mitochondria are the main source of ROS under stress conditions, it is possible that the main mechanism of action of adaptogen drugs is to reduce the excessive generation of ROS by these organelles. This function can be performed by antioxidants, in particular 3-hydroxypyridine derivatives, which have a wide spectrum of biological activity [2].They are heterocyclic analogs of aromatic phenols and, therefore, exhibit antioxidant and antiradical properties [3]. In our work, we used 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine N-acetylcysteinate, which is a derivative of 3-hydroxypyridine and acetylcysteine, as an object of study. The aim of our study was to study the antiradical properties and biological activity of this drug. 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine N-acetylcysteinate in the concentration range of 10-6-10-11M and 10-13M prevented LPO activation in the membranes of mouse liver mitochondria in the model system of mitochondrial “aging”. At the same time, the chemiluminescent method showed high values of the antiradical activity of this drug, which could indicate the presence of adaptogenic properties in 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine N-acetylcysteinate. The study of these properties was carried out on models of acute hypobaric hypoxia (AHH) or acute alcohol poisoning (AAP). At the same time, the influence of these effects on the functional state of mouse liver mitochondria was studied. AHH and AAP caused the activation of lipid peroxidation in mitochondrial membranes, which was accompanied by changes in the content of fatty acids (FA) having 18, 20 and 22 carbon atoms and swelling of mitochondria. The content of linoleic acid, one of the main fatty acids that make up cardiolipin, in the total lipid fraction of mitochondrial membranes decreased by 6%. Pool 20:3ω6 and 20:5ω3 decreased by 18% and 32% respectively. Considering that eicosanoids are signaling molecules and have a wide range of biological functions [4], a decrease in the content of these FAs, possibly, as well as a decrease in the content of linoleic acid, affected the body's resistance to stress. A 5-day administration of the drug at a dose of 10-6 M/kg before stress prevented the activation of lipid peroxidation, changes in the FA composition of membranes, and swelling of mitochondria.

Changes in the functional state of mitochondria affected the body's resistance to stress factors. The injection of 10-6M drug to mice for 5 days increased the lifespan and survival of mice under conditions of various types of hypoxia by 57-92% and 15-40%, respectively. At the same time, the lifespan and survival of mice under conditions of acute alcohol poisoning increased by 3.9 and 12 times respectively.

The adaptogenic properties of the drug, apparently, are due to its high antiradical and antioxidant properties.



References:

1. Lenaz G. Adv Exp Med Biol., 2012, 942, 93-136. doi: 10.1007/978-94-007-2869-1_5.

2. Goroshko O.A., Kukes V.G., Prokofiev A.B., Arkhipov V.V., Demchenkova E.Yu. International Journal of Applied and Fundamental Research, 2016, 4-5, 905-912.

3. Dyumaev K. M. , Smirnov L. D. Advances in Chemistry. 1975,44(10),1788.

4. de Carvalho C. C. C. R, Caramujo M. J. Molecules, 2018 , vol. 23, no.10, pii: E 2583, DOI: 10.3390/molecules23102583