Нарушение дифференцировки клеток при потере контроля над пролиферацией считают неотделимой чертой опухолевых клеток. Пристального внимания заслуживает тот факт, что при этом клетки опухоли утрачивают взаимодействие друг с другом, с эффекторами иммунитета и как результат со всем организмом. При этом нарушение адгезионных взаимодействий мы можем полагать в качестве ключевого механизма неоплазии [1].

Началом серии наших работ, посвященных этой проблеме, послужили исследования определения силы сцепления клеток в ткани (печени и легкого) по методу Комана в раннем постнатальном онтогенезе у 7 различных инбредных линий мышей – СВА, С3НА, С3Н, Balb/c, CC57Br, A, C57Bl. Так, было установлено неизвестное ранее явление увеличения сил сцепления при межклеточном взаимодействии в эпителиальных тканях в раннем постнатальном периоде, что приводит к завершению формирования гомеостатической системы ткани и обеспечивает повышение ее устойчивости, в том числе к процессам бластомогенеза [2,3,4].

Также было обнаружено, что экстракты адаптогенов (Panax ginseng, Rhodiola rosea) усиливают силу сцепления клеток в тканях, предрасположенных к опухолевому росту. При этом введение экстракта Rhodiola rosea высокораковым мышам-самцам СВА в профилактическом и лечебном режимах повышало силу сцепления клеток ткани-мишени (печени), оказывало иммуно-, гормономодулирующее и антистрессовое действие, а также снижала и частоту гепатокарцином во второй половине онтогенеза [5]. В онкоклинике также было продемонстрировано, что применение экстракта Rhodiola rosea усиливает силу сцепления клеток уротелия мочевого пузыря (гомотипичекую гистоспецифическую адгезию), оказывая иммуномодулирующий эффект при повышении экспрессии бета2-лейкоцитарных интегринов (гетеротипической иммуноадгезии), снижая частоту рецидивов рака мочевого пузыря у пациентов [6].

Следует отметить, что из растений-адаптогенов (Panax ginseng, Rhodiola rosea, Eleutherococcus senticosus и др.), конечно, были выделены чистые биологически активные соединения. Однако их применение ограничено по многим причинам, включая низкую биодоступность, быстрое выведение из организма и высокую токсичность. Поэтому использование экстрактов остается предпочтительным. В свою очередь, применение экстрактов отдельных растений сопровождается нарастающей толерантностью, то есть утратой действия на организм. Мы попытались решить эту проблему при разработке комплексного препарата.

Мы разработали мультифитоадаптоген (МФА), включающий компоненты 40 экстрактов растений, в том числе адаптогенов (Panax ginseng, Rhodiola rosea, Eleutherococcus senticosus и др.), эффективный для профилактической онкологии и возрастных патологий и не вызывающий толерантности у пациентов. Однако в клинических исследованиях нам не удалось поэтапно и детально продемонстрировать коррекцию адгезивных механизмов, вероятно, играющих ключевую роль в противоопухолевой активности МФА. Мы решили исследовать роль иммуноадгезивных взаимодействий между опухолевыми клетками и эффекторами иммунитета в контроле опухолеобразования, продолжительности и качества жизни в большом эксперименте на высокораковых мышах-самцах СВА (около 1000), генетически предрасположенных к гепатокарциномам.

Препарат вводили в профилактическом и лечебном режиме. Было показано, что усиление экспрессии бета-2 лейкоцитарных интегринов значимо для повышения противоопухолевой цитотоксичности Т-лимфоцитов и продолжительности жизни [7]. Вместе с тем, учитывая информацию международной базы данных Cortelis Drug Discovery Intelligens (2022), стало известно, что некоторые перспективные синтетические активаторы противоопухолевого Т-клеточного иммунитета и, в частности, инфильтрации опухолей цитотоксическими Т-лимфоцитами, «первые-в-своем-классе» (first-in-class) находятся на 1 фазе клинических испытаний. Среди них агонист молекулы адгезии LFA-1 (7HP349, Hills Pharma, США), а также агонист молекулы адгезии Mac-1 (ADH-503, Leukadherin1-cholin, GossamerBio, США). Этим подчеркивается актуальность и своевременность наших исследований.

Реализация адгезионной концепции создает определенную перспективу для повышения эффективности способов диагностики, профилактики и лечения, что может быть шагом к решению проблемы злокачественных новообразований.



Список литературы



1.Бочарова О.А. Адгезионные взаимодействия в биологии рака. Вестник РАМН, 2002, №1: 22-25.

2.Маленков А.Г., Бочарова О.А., Модянова Е.А. Явление увеличения сил сцепления при межклеточном взаимодействии в эпителиальных тканях в раннем постнатальном периоде. Открытие №330, зарегистрированное в госудаственном реестре открытий СССР «Открытия в СССР» Сборник кратких описаний открытий, внесенных в Государственный реестр открытий СССР / ГК по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР. Москва. ВНИИПИ. 1988 г., С. 30-31.

3.Ямскова В.П., Модянова Е.А., Левенталь В.И., Ланковская Т.П., Бочарова О.А., Маленков А.Г. Тканевоспецифические макромолекулярные факторы из печени и легкого: очистка и действие на механическую прочность тканей и клеток. Биофизика, 1977, Т.22, №1: 168-169.

4.Модянова Е.А., Бочарова О.А., Маленков А.Г. Профилактическое действие контактинов-кейлонов на спонтанный канцерогенез у линейных мышей. Экспериментальная онкология, 1983, Т.5, №3: 39-42.

5.Бочарова О.А., Серебрякова Р.В., Бодрова Н.Б. Профилактический эффект Rhodiola rosea на спонтанное опухолеобразование в печени на модели высокораковой линии мышей. Вестник РАМН, 1994, № 5: 41-43.

6.Бочарова О.А., Матвеев Б.П., Барышников А.Ю. и др. Влияние экстракта Rhodiola rosea на частоту рецидивов поверхностного рака мочевого пузыря у людей. Урология и нефрология, 1995, № 2:46-47.

7.Bocharova O.A., Ionov N.S., Kazeev I.V. et al. Computer-Aided Evaluation of Polyvalent Medications’ Pharmacological Potential. Multiphytoadaptogen as a Case Study. Molecular Informatics. 2023, Vol. 42, No 1, P. 1-11: e2200176, doi.org/10.1002/minf.202200176.

Violation of cell differentiation with loss of control over proliferative processes is considered to be an inseparable feature of tumor cells. Close attention deserves the fact that tumor cells lose their interaction with each other, with immune effectors, and, as a result, with the whole organism. We can consider the violation of adhesive interactions as the key mechanism of neoplasia [1].

The beginning of our research series devoted to this problem was the study of determining the cohesive forces between cells in tissue (liver and lung) by the Coman method in early postnatal ontogenesis in 7 different inbred lines of mice - CBA, C3HA, C3H, Balb/c, CC57Br, A, C57Bl. Thus, a previously unknown phenomenon of an increase in cohesive forces during intercellular interaction in epithelial tissues in the early postnatal period was established, which leads to the completion of the tissue homeostatic system formation and ensures an increase in its resistance, including to the processes of blastomogenesis [2,3,4].

It was also found that extracts of adaptogens (Panax ginseng, Rhodiola rosea) increase the cohesive forces between cells in tissues (liver and lung) predisposed to tumor growth. At the same time, the administration of an extract of Rhodiola rosea to high-cancer mice-males CBA in the preventive and therapeutic modes increased the cohesive force of target tissue (liver) cells, had an immuno-, hormone-modulating and anti-stress effect, as well as reduced the frequency of hepatocarcinomas in the second half of ontogenesis [5]. It has also been demonstrated in the oncology clinic that the use of Rhodiola rosea extract enhances the cohesive force between bladder urothelial cells (homotypic histospecific adhesion), exerting an immunomodulatory effect while increasing the expression of beta2-leukocyte integrins (heterotypic immunoadhesion), reducing the incidence of bladder cancer recurrence in patients [6].

It should be noted that, of course, pure biologically active compounds were isolated from adaptogen plants (Panax ginseng, Rhodiola rosea, Eleutherococcus senticosus, etc.). However, their use is significantly limited for many reasons, including low bioavailability, rapid excretion from the body and high toxicity. Therefore, the use of extracts remains preferable. In turn, the use of extracts of individual plants is accompanied by increasing tolerance, that is, the loss of action on the body. We tried to solve this problem when developing a complex preparation.

We have developed a multiphytoadaptogen (MPhA) consisting of forty plant extracts components including adaptogens (Panax ginseng, Rhodiola rosea, Eleutherococcus senticosus, etc.) that is effective for preventive oncology and age-related pathologies and does not cause the tolerance in patients. However, in clinical studies we were unable to demonstrate in details the correction of adhesive mechanisms which probably play a key role in the antitumor activity of MPhA. We decided to investigate the role of immunoadhesive interactions between tumor cells and immune effectors in the control of tumor formation, life expectancy and quality of life in a large experiment on high-cancer mice-males CBA (about 1000) genetically predisposed to hepatocarcinomas.

In the experiment the medication was administered in a preventive and therapeutic modes. It was shown that the increased expression of beta-2 leukocyte integrins is significant for the activation of antitumor cytotoxicity of T-lymphocytes and life expectancy [7]. Taking into account the information of the international database Cortelis Drug Discovery Intelligens (2022), it became known that synthetic activators of antitumor T-cell immunity and infiltration of tumors by cytotoxic T-lymphocytes, «first-in-class», are in phase 1 clinical trials. Among them are the LFA-1 adhesion molecule agonist (7HP349, Hills Pharma, USA), as well as the Mac-1 adhesion molecule agonist (ADH-503, Leukadherin1-cholin, GossamerBio, USA). This emphasizes the relevance and timeliness of our research.

The implementation of the adhesive concept creates a certain perspective for improving the effectiveness of diagnosis methods, prevention and treatment, which can be a step towards solving the problem of malignant neoplasms.



References

1.Bocharova O.A. Adhesive interactions in cancer biology. Vestnik RAMN. 2002 (1):22-25.

2.Malenkov A.G., Bocharova O.A., Modyanova E.A. The phenomenon of an increase in cohesive forces during intercellular interaction in epithelial tissues in the early postnatal period. Discovery No. 330, registered in the State Register of Discoveries of the USSR "Discoveries in the USSR" Collection of brief descriptions of discoveries included in the State Register of Discoveries of the USSR/State Committee for Inventions and Discoveries under the State Committee for Science and Technology of the USSR. Moscow. VNIIPI. 1988: 30-31.

3.Yamskova V.P., Modyanova E.A., Leventhal V.I., Lankovskaya T.P., Bocharova O.A., Malenkov A.G. Tissue-specific macromolecular factors from the liver and lung: purification and effect on the mechanical strength of tissues and cells. Biophysics, 1977, Vol.22(1):168-169.

4.Modyanova E.A., Bocharova O.A., Malenkov A.G. Preventive effect of contactin-keylons on spontaneous carcinogenesis in linear mice. Experimental Oncology, 1983, Vol.5(3):39-42.

5.Bocharova O.A., Serebryakova R.V., Bodrova N.B. Preventive effect of Rhodiola rosea on spontaneous tumor formation in the liver in a highly cancerous mouse model. Vestnik RAMN, 1994(5):41-43.

6.Bocharova O.A., Matveev B.P., Baryshnikov A.Yu. Effect of Rhodiola rosea extract on the recurrence rate of superficial bladder cancer in humans. Urology and Nephrology, 1995(2): 46-47.

7.Bocharova O.A., Ionov N.S., Kazeev I.V. et al. Computer-Aided Evaluation of Polyvalent Medications’ Pharmacological Potential. Multiphytoadaptogen as a Case Study. Molecular Informatics. 2022, Vol.42(1), P. 1-11:e2200176.