Поскольку проблемы лечения грибковых и онкологических заболеваний еще далеки от своего окончательного решения, продолжается поиск новых эффективных лекарственных фунги- и цитостатических агентов [1]. Среди цитостатиков обращают на себя внимание соединений класса дигидропиридинов [2]. Биядерные 1,10-фенантроцианиновые (би-1,10-фенантролиленовые) комплексы (PC) d-элементов содержат в качестве фармакофорных мостиковых лигандов их производные – дигидро-би-1,10-фенантролины [3].

В работе исследована фунги- и цитостатическая активность диамагнитных (с лигандами сильного поля) наноразмерных биядерных комплексов электронных аналогов Zn2+ [Ar]3d10 и Cd2+ [Kr]4d10 (phen)nM2+(µ-σH,πH-PCH)M2+(phen)n(–OAc)4 с фармакофорными N,N’–N’’,N’’’-бис-хелатными 1,10-фенантроцианиновыми (би-1,10-фенантролиленовыми) мостиковыми лигандами µ-σH,πH-PCH (phen–1,10-фенантролин, -OAc –ацетатные анионы, n=0-2), их исходных пурпурно-фиолетовых (а также производных желто-коричневых хромофорных форм µ-σH,πH-PCH’), мягких цветных коллоидных стекол. Синтез PC осуществлен с помощью термического металл-ассистируемого недегидрогенативного C(sp2)H-сочетания 1,10-фенантролина [3] в предшественниках M(phen)n(OAc)2 (n=1-3). Одной из центральных его стадий является нуклеофильное гетероароматическое замещение водорода SNH. PC охарактеризованы методами ИК-спектроскопии, спектроскопии ЯМР, ЭПР, данными элементного анализа.

Предварительные данные о фунгистатических свойствах желто-коричневых форм (phen)nM(µ-PCH’)M(phen)n(OAc)4 (M=Zn2+, n=1; Cd2+, n=2) по отношению к грибам из родов Aspergillus, Penicillium и Trichodermа показывают, что активность PC Cd(II) намного выше, чем для соединения Zn(II). Поскольку PC Cd(II) представляет собой термодинамически устойчивое координационно насыщенное соединение, биодоступность ионов Cd2+ минимальна. Напротив, в PC Zn(II) биодоступность ионов Zn2+ весьма высока, вследствие легкого замещения координированных ацетатных анионов на молекулы воды. С другой стороны, желто-коричневая форма PC Cd(II) (как и Zn(II)) содержит редокс-чувствительную форму мостикового лиганда µ-PCH’, которая может провоцировать в биологической среде значимые редокс-процессы. Редокс-инертные ионы Zn2+ и Cd2+ в составе PC, в отличие от исследованных совместно с ними комплексов редокс-активных Mn(II) и Co(II), не могут быть инициаторами биологически значимых редокс-процессов. Фунгистатическая активность соединений прогрессивно и неожиданно усиливается в ряду Co(II)<Zn(II)«Mn(II)<Cd(II). PC редокс-чувствительного Mn(II) по своей активности приближается к соединению редокс-инертного Cd(II). Как следует из исследования цитотоксичности (phen)nZn(µ-PCH’)Zn(phen)n(OAc)4 (n=0, 1) на клеточных линиях человека MCF-7 (карциномы молочной железы), активность комплекса с n=0 на порядок выше, чем для n=1. Это согласуется с меньшей координационной насыщенностью и большей биодоступностью катионов Zn2+ для первого вещества.

Изучение комплексообразования ДНК с Zn(phen)2(OAc)2 и (phen)Zn(µ-PCH’) Zn(phen)(OAc)4 показало, что в обоих случаях имеет место интеркаляция [4]. Склонность более сложных ассоциатов PC Zn(II) и Cd(II), как объемных хромофоров, к ММВ дисперсионного типа [5], должна приводить к их сродству с мембранами клеток и клеточных органелл. Определенную роль в цитостатических свойствах соединений могут играть входящие в состав их мостиковых лигандов дигидропиридиновые фрагменты. Для PC Zn(II) [6] и Cd(II) методом ЭПР исследованы температурно- и фото-достижимые электронные бирадикальные триплетные состояния, поскольку нельзя исключать, что подобные реакционноспособные формы могут быть причиной термо- и фото-активирования фунги- и цитостатического действия соединений.



Исследование ЭПР комплексов выполнено в Лаб. микроволновой спектроскопии кристаллов отд. физики твердого тела ФТИ РАН и РЦ МРМИ СПб ГУ, ЯМР – в РЦ МРМИ СПб ГУ и в СПб ГТИ (ТУ), фунгистатических свойств – в БИН РАН, в рамках темы «Биоразнообразие, экология и структурно-функциональные особенности грибов и грибообразных протистов» (АААА-А19-119020890079-6).



1.Kellett A., O’Connor M., McCann M., et al. Med. Chem. Commun. 2011. V. 2. P. 579-584.

2.Viradiya D., Mirza S., Shaikh F., et al. Anti-Cancer Agents Med. Chem. 2017. V. 17 (7). P. 1003-1013.

3.Демидов В.Н. Автореф. дисс. д.х.н. СПб, 2010. – 40 с.

4.Акуленкова Е.В., Демидов В.Н., А.О. Мартынова А.О., Пастон С.В. Биофизика. 2021. Т. 66. № 1. С. 23–30.

5.Дерягин Б.В., Чураев Н.В., Муллер В.М. Поверхностные силы. М.: Наука, 1985. 398 с.

6.Демидов В.Н., Сухаржевский С.М., Пастон С.В. и др. Вестник СПбГУ. Физика, химия. 2017. Т. 4 (62). Вып. 2. С. 138-145.

Since the problems of treating fungal and oncological diseases are still far from their final solution, the search for new effective medicinal fungi- and cytostatic agents continues [1]. Among cytostatics, compounds of the dihydropyridine class attract attention [2]. The binuclear 1,10-phenanthrocyanine (bi-1,10-phenanthrolylene) complexes (PC) of d-elements contain their derivatives, dihydro-bi-1,10-phenanthrolines, as pharmacophore bridging ligands [3].

The fungi and cytostatic activity of diamagnetic (with strong field ligands) nanoscale binuclear complexes of electronic analogues Zn2+ [Ar]3d10 and Cd2+ [Kr]4d10 (phen)nM2+(µ-σH,πH-PCH)M2+(phen)n(–OAc)4 with pharmacophore N,N’–N’,N’’-bis-chelated 1,10-phenanthrocyanine (bi-1,10-phenanthrolylene) bridging ligands µ-σH,πH-PCH (phen–1,10-phenanthroline, -OAc–acetate anions, n=0-2), their initial purple-violet (and derivatives of yellow-brown chromophore forms µ-σH,πH-PCH’), soft colored colloidal glasses. PC synthesis was carried out using a thermal metal-assisted non-dehydrogenative C(sp2)H coupling of 1,10-phenanthroline [3] in the precursors of M(phen)n(OAc)2 (n=1-3). One of its central stages is the nucleophilic heteroaromatic substitution of hydrogen SNH. The PCs are characterized by IR spectroscopy, NMR spectroscopy, ESR, and elemental analysis data.

Preliminary data on the fungistatic properties of yellow-brown forms (phen)nM(µ-PCH’)M(phen)n(OAc)4 (M=Zn2+, n=1; Cd2+, n=2) with respect to fungi from the genera Aspergillus, Penicillium and Trichoderma show that the activity of Cd(II) PC is much higher than for the Zn(II) compound. Since Cd(II) PC is a thermodynamically stable coordination saturated compound, the bioavailability of Cd2+ ions is minimal. On the contrary, in Zn(II) PC, the bioavailability of Zn2+ ions is very high, due to the easy substitution of coordinated acetate anions for water molecules. On the other hand, the yellow-brown form of Cd(II) PC (like Zn(II)) It contains a redox-sensitive form of the bridge ligand µ-PCH’, which can provoke significant redox processes in the biological environment. The redox-inert Zn2+ and Cd2+ ions in PC, unlike the complexes of redox-active Mn(II) and Co(II) studied together with them, cannot be initiators of biologically significant redox processes. The fungistatic activity of compounds progressively and unexpectedly increases in the series Co(II)<Zn(II)«Mn(II)<Cd(II). PC of redox-sensitive Mn(II) in its activity approaches the compound of redox-inert Cd(II). As follows from the cytotoxicity study (phen)nZn(µ-PCH’)Zn(phen)n(OAc)4 (n=0, 1) on human MCF-7 (breast carcinoma) cell lines, the activity of the complex with n=0 is an order of magnitude higher than for n=1. This is consistent with lower coordination saturation and greater bioavailability of Zn2+ cations for the first substance.

Study of DNA complexation with Zn(phen)2(OAc)2 and (phen)Zn(µ-PCH’)Zn(phen)(OAc)4 showed that intercalation takes place in both cases [4]. The tendency of more complex associates of Zn(II) and Cd(II) PC, as volumetric chromophores, to IMI of the dispersion type [5] should lead to their affinity with cell membranes and cellular organelles. Dihydropyridine fragments, which are part of their bridging ligands, can play a certain role in the cytostatic properties of compounds. For PC of Zn(II) [6] and Cd(II), temperature- and photo-accessible electronic biradical triplet states were studied by the ESR method, since it cannot be excluded that such reactive forms may be the cause of thermo- and photo-activation of fungi and cytostatic action of compounds.



The study of EPR complexes was performed in the Lab. microwave spectroscopy of crystals of the Dep. of Solid State Physics of IPT of RAS and RC MRMI of St.-Pt. State Univ., NMR – in RC MRMI of St.-Pt. State Univ. and in St.-Pt. State TI (TU), fungistatic properties – in the BIN of RAS, within the framework of the topic «Biodiversity, ecology and structural and functional features of fungi and fungi-like protists» (AAAAA-A19-119020890079-6).



1.Kellett A., O’Connor M., McCann M., et al. Med. Chem. Commun. 2011. V. 2. P. 579-584.

2.Viradiya D., Mirza S., Shaikh F., et al. Anti-Cancer Agents Med. Chem. 2017. V. 17 (7). P. 1003-1013.

3.Demidov V.N. Abstr. Diss. Doc. Chem. Sci., St. Petersburg, 2010. – 40 p.

4.Akulenkova E.V., Demidov V.N., A.O. Martynova A.O., Paston S.V. Biophysics. 2021. V. 66. No. 1. P. 23-30.

5.Deryagin B.V., Churaev N.V., Muller V.M. Surface forces. M.: Nauka, 1985. 398 p.

6.Demidov V.N., Sukharzhevsky S.M., Paston S.V., et al. Bulletin of St. Petersburg State University. Physics, Chemistry. 2017. Vol. 4 (62). Iss. 2. P. 138-145.