Одним из факторов, способствующих развитию бронхолегочной патологии, является метаболический синдром (МС). Существуют сведения, что висцеральное ожирение, гиперинсулинемия, гипергликемия и дислипопротеинемия способствуют развитию гиперреактивности бронхов. Механизмы, лежащие в основе таких нарушений, неотъемлемо связаны с расстройством регуляторных механизмов сократительной активности гладкомышечных клеток стенки воздухоносных путей.

Механографическим методом исследовали сократительную активность изолированных сегментов деэпителизированных воздухоносных путей крыс Wistar контрольной (15 животных) и экспериментальной (18 животных) групп. Крысы контрольной группы получали стандартный корм (соотношение белки:жиры:углеводы 24%:6%:44%) со свободным доступом к пище и воде. Крысы экспериментальной группы в течение 12 недель находились на высокожировой и высокоуглеводной диете (соотношение белки:жиры:углеводы 16%:21%:54%) и 20% растворе фруктозы для питья. Предсокращающим агентом служил 30 мМ раствор калия хлорида, сократительные ответы на который принимали за контрольные (100%). Тестировали действие карбахолина ((0,1–100 мкМ), сальбутамола (0,1–100 мкМ), форсколина (0,1–10 мкМ).

Установлено, что в ответ на действие неселективного агониста холинорецепторов карбахолина (0,1–100 мкМ) происходило дозозависимое сокращение сегментов бронхов крыс контрольной и экспериментальной групп. При этом амплитуда сократительных ответов сегментов воздухоносных путей у животных опытной группы была выше, чем в контрольной группе в диапазоне концентраций 1–100 мкМ (р<0,05). Вероятно, деэпителизация приводит к уменьшению действия дилатационных факторов, выделяемых при активации холинорецепторов. Также ранее было показано, что при ожирении, вызванном высокожировой диетой, карбахолин способен усиливать сокращение гладких мышц воздухоносных путей за счет мобилизации кальция из цитозольных запасов, что, в свою очередь, стимулирует фосфорилирование легких цепей миозина. Активация бета2-адренорецепторов сальбутамолом на фоне действия карбахолина (1 мкМ) вызывала дозозависимое расслабление гладкомышечных сегментов воздухоносных путей крыс контрольной и опытной групп. Дилатационные реакции деэпителизированных сегментов крыс экспериментальной группы значимо снижались по сравнению с контрольной группой в диапазоне концентраций 1–100 мкМ (р<0,05). Одним из механизмов снижения релаксирующего эффекта на действие бронходилататора является десенсибилизация бета2-адренорецепторов, возникающая при ожирении, вследствие повышенной экспрессии фосфодиэстеразы 4 типа, разрушающей циклический АМФ (цАМФ). Вероятно, что активация холинергических механизмов нивелирует цАМФ-зависимую релаксацию гладких мышц. На фоне действия активатора аденилатциклазы форсколина происходило дозозависимое расслабление деэпителизированных сегментов воздухоносных путей крыс контрольной и опытной групп (р<0,05), более выраженное в группе крыс с МС.

Полученные данные могут свидетельствовать о том, что у животных с МС, индуцированным высокожировой и высокоуглеводной диетой, в стенке воздухоносных путей развиваются функциональные изменения, связанные, в том числе, с нарушением цАМФ-зависимой внутриклеточной регуляции.

Исследование выполнено при финансовой поддержке Совета по грантам Президента Российской Федерации (МК-3302.2022.1.4).

One of the factors causing bronchopulmonary pathology is the metabolic syndrome (MS). There is evidence that visceral obesity, hyperinsulinemia, hyperglycemia and dyslipoproteinemia contribute to the development of bronchial hyperreactivity. The mechanisms underlying such disorders are associated with a disorder of the regulatory mechanisms of the contractile activity of the smooth muscle cells of the airway wall.

The contractile activity of airways isolated segments with removed epithelium of Wistar rats of the control (15 animals) and experimental (18 animals) groups was studied by the mechanographic method using a Myobath II multi-channel tissue bath system. The control group was fed with standard laboratory rat diet (protein:fat:carbohydrate ratio 24%:6%:44%) with a free access to food and water. The rats of the experimental group at the 12th week were administrated with a high fat and high carbohydrate diet (protein:fat:carbohydrate ratio 16%:21%:54%), drinking water was replaced with a 20% fructose solution. Contractions of airway smooth muscle segments were induced by 30 mM potassium chloride solution (KCl, 30 mM). The amplitude of contractile responses to KCl served as the control (100%). The pharmacological effects of carbacholin (0.1-100 μM), salbutamol (0.1-100 μM), forskolin (0.1-10 μM) were tested.

As a result of the airway smooth muscles contractile activity study in experimental animals, it was found that the action of the nonselective cholinergic receptors agonist carbacholin (0.1–100 μM) causes a dose-dependent contraction of bronchial segments in control and experimental rats. The contractile responses amplitude in airway segments with removed epithelium in animals of the experimental group was higher than in the control group in the concentration range of 1–100 μM (p<0.05). Probably, the removing of the epithelium leads to a decrease in the action of dilatation factors released during the activation of cholinergic receptors. It was shown that in obesity caused by a high-fat diet, carbacholine enhances the contraction of the smooth muscles of the airways due to the calcium mobilization from cytosolic reserves, which stimulates the phosphorylation of myosin light chains.

Activation of beta2-adrenergic receptors with salbutamol (0.1–100 μM) against the background of precontraction of segments by carbacholin (1 μM) caused a dose-dependent relaxation of the airway smooth muscle segments in rats of the control and experimental groups. The dilatation reactions of the segments with the removed epithelium from experimental rats decreased in the concentration range of 1–100 μM (p<0.05) when compared to the control group. One of the mechanisms for relaxing effect reducing on the bronchodilator action is the desensitization of beta2-adrenergic receptors, which occurs in obesity, due to increased expression of type 4 phosphodiesterase, which destroys cAMP. At the same time, contractile activity modulation in bronchial smooth muscles also depends on the acting mediator. It is possible that the activation of cholinergic mechanisms cancels the cAMP-dependent relaxation in smooth muscles. Against the background of the action of the adenylate cyclase activator forskolin, a dose-dependent relaxation of segments with the removed epithelium from rats of the control and experimental groups (p<0.05) occurred, more pronounced in the group of rats with MS.

Thus, the data obtained indicate that in animals with MS induced by a high-fat and high-carbohydrate diet, there are functional changes in the wall of the airways associated with a change in cAMP-dependent intracellular regulation.

The study was supported by Council for Grants of the President of the Russian Federation (CS-3302.2022.1.4).