Гипоталамо-гипофизарно-адреналовая система (ГГАС)— ключевой регулятор эндокринной и поведенческой стресс адаптации в ответ на угрозу. Однако ее дисфункции, сопровождаемые нарушениями в продукции глюкокортикоидных гормонов, могут играть важную роль в развитии различных стресс-зависимых заболеваний, включая преимущественно ассоциированные со старением, например, ментальные, метаболические, когнитивные, сердечно-сосудистые, нейродегенеративные и др. В последние десятилетия отмечен существенный рост как стрессогенности окружающей среды, так и заболеваемости стресс-ассоциированной патологией. Среди стрессовых факторов окружающей среды большое значение отводится нарушениям в природном цикле свет - темнота, особенно с повышением освещенности в ночное время. В то время как разрыв ритма свет - темнота давно известен как мощный поведенческий стрессор, до сих пор остается чрезвычайно плохо изученными функция ГГАС в условиях постоянного освещения (CL), особенно ее реакция на другие стрессовые воздействия, в частности, на психоэмоциональное стрессовое воздействие, с учетом возраста и особенностей стресс поведения. Цель настоящего исследования - изучение влияния хронического круглосуточного освещения на реакцию ГГАС на острое психоэмоциональное стрессовое воздействие (ОСВ) с учетом возраста и особенностей стресс поведения на модели лабораторных приматов.



В экспериментах было использовано 35 молодых взрослых (5-8 лет) и 23 старых (21-33 года) самок макак резусов (Macaca mulatta). Эксперименты проводили в летнее время, когда для этого вида приматов не характерны овариальные циклы. Половину животных составляли особи с контрольным стандартным поведением (SB), а другую половину — особи с избыточно тревожным (беспокойным) и депрессивно-подобным поведением (DAB). После периода адаптации к условиям проживания в индивидуальных метаболических клетках и процедуре взятия образцов крови, а также после контрольного базального периода половина молодых и старых животных (опытные) находились в условиях CL (LED lamp "Navigator" 71 302 NLL-G-T8-18-230-4K-G13, Limited Liability Company "TM Navigator", Moscow, Russia; made in China – Xiamen Neex Optical Electronic Technology CO., LT; в течение 4 - 8 недель, 330-400 lux), а другая половина молодых и старых животных (контрольные) — при стандартном освещении (SL) с естественным режимом: свет (днем) — темнота (ночью). Все животные подвергались ОСВ (ограничению подвижности в течение 2-х час в метаболических клетках с началом в 15.00), функциональным тестам с введением кортиколиберина (CRH) и аргинина-вазопрессина (АВП), а также изучению циркадианных ритмов секреции кортизола и пинеального гормона мелатонина.



Впервые был продемонстрирован ингибирующий CL на реакцию коры надпочечников на ОСВ у молодых половозрелых и старых самок макак резусов. Хотя ингибирование функции коры надпочечников было отмечено у всех экспериментальных животных, несмотря на возраст и поведение, механизм этого феномена, по-видимому, является зависимым от возраста. Так, молодые животные характеризовались ингибирующим эффектом CL как на величину подъема секреции кортизола, так и на величину подъема уровня АКТГ в плазме крови и отсутствием этих эффектов у контрольных животных с нормальным ритмом свет-темнота. Кроме того, снижение величины подъема уровня АКТГ предшествовало снижению величины подъема концентрации кортизола. Таким образом, можно полагать, что ингибирующий эффект CL на секрецию кортизола у молодых приматов происходит вследствие ингибирования секреции АКТГ. В свою очередь, ингибирующий эффект CL на секрецию АКТГ, похоже, опосредован ингибированием AКТГ - стимулирующих эффектов АВП, одного из центральных драйверов ГГАС, так как функциональный тест с АВП в условиях CL выявил ингибирующее действие CL на секрецию АКТГ и кортизола, аналогичное ОСВ. У старых животных ингибирующий эффект CL на величину подъема уровня кортизола в ответ на ОСВ был отмечен преимущественно в отсутствии соответствующих изменений в подъеме уровня АКТГ. Возможно, у старых животных ингибирующий эффект CL на реакцию коры надпочечников на ОСВ опосредуется трансмиссией световых сигналов из супрахиазматического ядра гипоталамуса, главного регулятора биоритмов в организме, прямо в надпочечники с помощью экстрагипофизарного нервного пути без соответствующей активации гипоталамо-аденогипофизарной оси. Этот вывод подтверждается результатами тестов с CRH и АВП, которые не выявили статистически значимого ингибирующего действия CL на секрецию АКТГ и кортизола у старых животных. Было отмечено также деструктивное влияние CL на циркадианный ритм концентрации кортизола в плазме крови при отсутствии существенных изменений в секреции мелатонина.



Выявленный феномен ингибирующего влияния CL на стресс реактивность коры надпочечников может быть использован для коррекции повышенной уязвимости организма к ОСВ, отмеченной у индивидов с тревожным и депрессивно-подобным стресс поведением. Кроме того, результаты данного исследования предостерегают о возможности снижения адаптационных способностей организма у здоровых индивидов с стандартным поведением в условиях продолжительной непрерывной экспозиции свету.



Ключевые слова: психоэмоциональный stress, гипоталамо-гипофизарно-адреналовая система, мелатонин, хроническое круглосуточное освещение, поведение, старение, макаки резусы

The hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis is a key regulator of endocrine and behavioral adaptation to stress in response to threat. However, its dysfunction, accompanied by disturbances in the production of glucocorticoid hormones, contributes to the development of various stress-dependent diseases, including age-related, for example, mental, metabolic, cognitive, cardiovascular, neurodegenerative, etc. In recent decades, there has been a significant increase in both the stressfulness of the environment and the incidence of stress-associated pathology. Among stressful environmental factors, disturbances in the natural light-dark cycle are of great importance, especially with an increase in illumination at night. While the disruption in the light-dark rhythm has long been known as a powerful behavioral stressor, the function of the HPA axis under constant light (CL), especially its response to other stressors, in particular, to psycho-emotional stress exposure, taking into account age and features of stress behavior, remains extremely poorly understood. The purpose of this research is to study the effects of chronic round-the-clock lighting on the response of the HPA axis to acute psycho-emotional stress exposure (ASE), according to the age and characteristics of stress behavior on the model of nonhuman primates.



In the experiments, 35 young adults (5-8 years) and 23 old (21-33 years) female rhesus monkeys (Macaca mulatta) were used. The experiments were carried out in the summer, when ovarian cycles are not typical for this species of nonhuman primates. Half of the animals were individuals with control standard behavior (SB) and the other half were individuals with excessively anxious (restless) and depressive-like behavior (DAB). After a period of adaptation to living conditions in individual metabolic cages and the procedure for taking blood samples and also after a control basal period, half of the young and old animals (experimental) were in CL conditions (LED lamp "Navigator" 71 302 NLL-G-T8-18-230-4K-G13, Limited Liability Company "TM Navigator", Moscow, Russia; made in China – Xiamen Neex Optical Electronic Technology CO., LT; for 4 - 8 weeks, 330-400 lux), and the other half of young and old animals (control) were under standard lighting (SL) with natural light (day)-darkness (night). All animals were subjected to ASE (mobility restriction for 2 hours in metabolic cages, start at 15.00), functional tests with the administration of corticotrophin-releasing hormone (CRH) and arginine-vasopressin (AVP), as well as the study of circadian rhythms of cortisol secretion and pineal hormone melatonin.



We demonstrated for the first time an inhibitory effect of CL on the response of the adrenal cortex to ASE in young mature and old female rhesus monkeys. Although the inhibition of the function of the adrenal cortex was detected in all the examined animals, regardless of age and behavior, the mechanism of this phenomenon, apparently, is age-dependent. So, young animals were characterized by an inhibitory effect of CL both on the magnitude of the rise in CORT secretion and on the magnitude of the rise in ACTH levels and its absence in control animals with normal light-dark schedule. At the same time, a decrease in the magnitude of the rise in the level of ACTH preceded a decrease in the magnitude of the rise in plasma CORT. Therefore, it can be considered that the inhibitory effect of CL on the secretion of CORT in young monkeys is due to the inhibition of ACTH secretion. In turn, the inhibitory effect of CL on ACTH secretion seems to be mediated by inhibition of the ACTH-stimulatory effects of AVP, one of the central drivers of the HPA axis, since a functional test with AVP under CL revealed an inhibitory effect of CL on ACTH and cortisol secretion, similar to ASE. In old animals an inhibitory effect of CL on the magnitude of the CORT level rise in response to ASE was noted mainly in the absence of corresponding changes in the rise of plasma ACTH. Apparently, in old animals, the inhibitory effect of CL on stress reactivity of the adrenal cortex is mediated by the transmission of light signals from the suprachiasmatic nucleus of the hypothalamus, the main regulator of biorhythms in the body, directly to the adrenals with the help of an extrahypophysial neural pathway without accompanying activation of the hypothalamic-adenohypophysial axis. This conclusion is supported by the results of tests with CRH and AVP, which did not reveal statistically significant inhibitory effects of CL on the secretion of ACTH and cortisol in old animals. A destructive effect of CL on the circadian rhythm of plasma cortisol concentration was also noted in the absence of significant changes in melatonin secretion.



The observed CL inhibition of adrenal cortical reactivity to ASE may be useful to correct increased vulnerability to ASE observed in individuals with preexisting anxiety and depression-like stress behaviors. Besides, the CL induced decrease in adrenal stress reactivity of behaviorally normal animals suggests a potential risk of reducing the adaptive capacity of the organism under conditions of continuous light exposure.



Keywords: acute stress, the HPA axis, melatonin, constant light, aging, behavior, rhesus monkeys