Ферроптоз, это регулируемая форма некротической гибели клетки, которая зависит от катализируемого ионами железа перекисного окисления липидов (ПОЛ).Роль митохондрий в ферроптозе не выяснена. Мы показали, что ферроптоз в фибробластах, вызванный ингибитором транспорта цистина эрастином или ингибитором биосинтеза глутатиона бутионсульфоксимином (БСО) можно предотвратить с помощью митохондриально-направленного антиоксиданта SkQ1. Измерения ПОЛ в митохондриях с помощью нового флуоресцентного рациометрического зонда MitoCLox показали, что защитное действие SkQ1 коррелируют с предотвращением митохондриального ПОЛ, но не с накоплением активных форм кислорода (АФК) в клетке. Метиленовый синий, окислительно-восстановительный агент, ингибирующий продукцию АФК в комплексе I цепи переноса электронов, также ингибирует ферроптоз и митохондриальное ПОЛ, не снижая общий уровень АФК. Эти данные указывают на ведущую роль митохондриального ПОЛ при ферроптозе. В изолированных митохондриях сердца в присутствии ионов двухвалентного железа и NAD+-зависимых субстратов дыхания, ингибитор комплекса I ротенон стимулирует ПОЛ. В то же время, продукция АФК в комплексе III в присутствии сукцината и антимицина не вызывает ПОЛ. SkQ1 и метиленовый синий ингибируют ротенон-зависимое ПОЛ в изолированных митохондриях. Мы предполагаем, что АФК, образующиеся в комплексе I, способствуют митохондриальному ПОЛ и ферроптозу.

Ferroptosis is a regulated form of necrotic cell death that depends on iron-catalyzed lipid peroxidation (LPO). The role of mitochondria in ferroptosis has not been elucidated. We have shown that ferroptosis in fibroblasts induced by the cystine transport inhibitor erastin or the glutathione biosynthesis inhibitor butionsulfoximine (BSO) can be prevented by the mitochondria-targeted antioxidant SkQ1. Measurements of LPO in mitochondria using a new fluorescent ratiometric probe MitoCLox showed that the protective effect of SkQ1 correlates with the prevention of mitochondrial LPO, but not with the accumulation of reactive oxygen species (ROS) in the cell. Methylene blue, a redox agent that inhibits ROS production in the electron transport chain complex I, also inhibits ferroptosis and mitochondrial LPO without reducing overall ROS levels. These data indicate the leading role of mitochondrial lipid peroxidation in ferroptosis. In isolated heart mitochondria in the presence of ferrous ions and NAD+-dependent respiratory substrates, the complex I inhibitor rotenone stimulates LPO. At the same time, the production of ROS in complex III in the presence of succinate and antimycin does not cause LPO. SkQ1 and methylene blue inhibit rotenone-dependent LPO in isolated mitochondria. We suggest that ROS formed in complex I contribute to mitochondrial lipid peroxidation and ferroptosis.