В настоящее время ввиду прогрессирующей бактериальной и грибной антибиотико-резистентности весьма актуальны разработка принципиально новых методов целенаправленного синтеза координационных соединений d-элементов с фармакофорными лигандами и исследование возможностей их применения в качестве металло-лекарств [1], в частности, фунгистатиков [2], а также экологичных (eco-friendly) биоцидов в составе защитных покрытий. Металло-лекарства не имеют такой длительной предыстории как органические антибиотики и по отношению к ним не зафиксировано развитие существенной устойчивости микроорганизмов. Одним из многообещающих подходов к синтезу новых металло-лекарств и биоцидов (так называемая новая парадигма) является создание биядерных структур [LnMz+(µ-L)Mz+Ln] X–m (Mz+– ион металла, L – лиганды, µ-L – мостиковый лиганд, X–– анионы).

В работе синтезированы парамагнитные (низкоспиновые, с лигандами сильного поля) наноразмерные биядерные комплексы Co2+ [Ar]3d7 и новые комплексы Mn2+ [Ar]3d5 (phen)nM2+(µ-σH,πH-PCH)M2+(phen)n(–OAc)4 с фармакофорными N,N’–N’’,N’’’-бис-хелатными 1,10-фенантроцианиновыми (би-1,10-фенантролиленовыми) мостиковыми лигандами µ-σH,πH-PCH (phen–1,10-фенантролин, –OAc – ацетатные анионы, n=0, 1), их исходные пурпурно-фиолетовые (а также производные желто-коричневые хромофорные формы, µ-σH,πH-PCH’), мягкие цветные коллоидные стекла, и исследованы их фунги-, бактерио-, виро- и цитостатические свойства. Синтез комплексов осуществлен на базе термического металл-ассистируемого недегидрогенативного C(sp2)H-сочетания 1,10-фенантролина [3] в предшественниках M(phen)n(OAc)2 (n=1,2). Соединения охарактеризованы методами ИК-спектроскопии, ЭПР, данными элементного анализа.

Первичные данные о фунгистатических свойствах желто-коричневых форм соединений (phen)M(µ-PCH’)M(phen)(OAc)4 по отношению к грибам из родов Aspergillus, Penicillium и Trichodermа показывают, что комплекс Mn(II) можно отнести к умеренным (мягким) фунгистатикам. Активность соединения Co(II) существенно ниже. Тем не менее, найденная для него ICmin для грибов Ulocladium chartarum составила 89,06 µg/ml, что указывает на значительное фунгистатическое действие [4]. Изучение поведения 1,10-фенантроцианинов (PC) Co(II), Zn(II) и Cd(II) по отношению к Mycobacterium tuberculosis, Herpes virus, Candida albicans, а также клеткам HeLa in vitro свидетельствует об их выраженной бактерио- (IC50 0,1-3,0 µg/ml), виро- (IC50 0,1-10,0 µg/ml), фунги- и цитостатической активности.

В связи с обнаруженными биоцидными свойствами соединений важно изучение механизмов их биостатического действия. Рассмотрено несколько возможных вариантов (мод) взаимодействия “металлокомплекс–мишень”. Возрастание приведенной вязкости растворов ДНК в присутствии Co(phen)2(OAc)2 говорит о том, что для него не исключена интеркаляция лиганда phen в двойную спираль ДНК [5]. Ввиду склонности ассоциатов PC Co(II) и Mn(II) (как объемных хромофоров, по свойствам приближающихся к органическим красителям) к ММВ дисперсионного (“поверхность –поверхность”) типа [6], можно ожидать, что наиболее вероятными первичными биологическими мишенями для них будут являться мембраны – клеток и клеточных органелл, в частности ядра. Рассмотрено предполагаемое влияние редокс-чувствительности Mn2+ на биоцидные свойства его комплекса. Для соединений методом ЭПР выявлены температурно-достижимые низшие электронные бирадикальные триплетные состояния. Фото-активация также приводит к появлению подобных форм. В связи с этим мы исследуем вероятное термо- и фото-активирование биостатического действия комплексов.



Исследование ЭПР соединений выполнено в ФТИ РАН и РЦ МРМИ СПб ГУ, изучение их фунгистатических свойств – в БИН РАН, в рамках темы «Биоразнообразие, экология и структурно-функциональные особенности грибов и грибообразных протистов» (АААА-А19-119020890079-6).



Авторы благодарят д.м.н., проф. В.В. Теца, зав. каф. микробиологии, вирусологии и иммунологии СПб ГМУ, за исследование биостатических свойств комплексов.



1.Viganor L., Howe O., McCarron P., et al. Current Topics in Medicinal Chemistry. 2017. V. 17. No. 11. P. 1280-1302.

2. Gandra R., McCarron P., Viganor L., et al. Frontiers in Microbiology. 2020. V.11. 470.

3.Демидов В.Н., Симанова С.А., Савинова А.И. и др. Рос. хим. ж. (Ж. Рос. хим. об-ва им. Д.И. Менделеева). 2009. Т. 53. № 1. С. 128-134.

4.Демидов В.Н., Панина Л.К. Успехи медицинской микологии. 2022. Т. 23. С. 200-201.

5.Павленова К.Н., Демидов В.Н., Касьяненко Н.А. Актуальные вопросы биологической физики и химии. 2017. Т. 2. № 1. С. 343-347.

6.Пирсон Р. Правила симметрии в химических реакциях. М.: Мир, 1979. 592 с.

Currently, due to the progressive bacterial and fungal antibiotic resistance, the development of fundamentally new methods for the targeted synthesis of coordination compounds of d-elements with pharmacophore ligands and the study of the possibilities of their use as metal drugs [1], in particular, fungistatics [2], as well as eco-friendly biocides in the composition of protective coatings. Metallo-drugs do not have such a long history as organic antibiotics and the development of significant resistance of microorganisms has not been recorded in relation to them. One of the promising approaches to the synthesis of new metallo-drugs and biocides (the so-called new paradigm) is the creation of binuclear structures [LnMz+(µ–L)Mz+Ln] X–m (Mz+– metal ion, L - ligands, µ–L - bridging ligand, X- anions).

Paramagnetic (low spin, with strong field ligands) nanoscale binuclear complexes Co2+ [Ar]3d7 and new Mn2+[Ar]3d5 (phen)nM2+(µ-σH,πH-PCH)M2+(phen)n(–OAc)4 complexes with pharmacophore N,N have been synthesized in this work’–N’,N’’-bis-chelated 1,10-phenanthrocyanine (bi-1,10-phenanthrolylene) bridging ligands µ-σH,πH-PCH (phen–1,10-phenanthroline, –OAc –acetate anions, n=0, 1), their initial purple-violet (as well as derivatives yellow-brown chromophore forms, µ-σH, πH-PCH’), soft colored colloidal glasses, and their fungi-, bacterio-, viro- and cytostatic properties were studied. The synthesis of the complexes was carried out on the basis of a thermal metal-assisted non-dehydrogenative C(sp2)H coupling of 1,10-phenanthroline [3] in the precursors of M(phen)n(OAc)2 (n=1,2). The compounds were characterized by IR spectroscopy, ESR, and elemental analysis data.

Primary data on the fungistatic properties of yellow-brown forms of compounds (phen)M(µ-PCH’)M(phen)(OAc)4 in relation to fungi from the genera Aspergillus, Penicillium and Trichoderma show that the Mn(II) complex can be attributed to moderate (mild) fungistatics. The activity of the Co(II) compound is significantly lower. Nevertheless, the ICmin found for it for Ulocladium chartarum fungi was 89.06 µg/ml, which indicates a significant fungistatic effect [4]. The study of the behavior of 1,10-phenanthrocyanins (PC) Co(II), Zn(II) and Cd(II) in relation to Mycobacterium tuberculosis, Herpes virus, Candida albicans, as well as HeLa cells in vitro indicates their pronounced bacterio- (IC50 0.1-3.0 µg/ml), viro- (IC50 0.1-10.0 µg/ml), fungi and cytostatic activity.

In connection with the discovered biocidal properties of compounds, it is important to study the mechanisms of their biostatic action. Several possible variants (modes) of the “metal complex–target’’ interaction are considered. An increase in the reduced viscosity of DNA solutions in the presence of Co(phen)2(OAc)2 suggests that intercalation of the phen ligand into the DNA double helix is not excluded for it [5]. Due to the propensity of PC Co(II) and Mn(II) associates (as volumetric chromophores, with properties approaching organic dyes) to IMI of the dispersion (“surface–to–surface”) type [6], it can be expected that the most likely primary biological targets for them will be cell membranes and cellular organelles, in particular, the kernel. The proposed effect of Mn2+ redox sensitivity on the biocidal properties of its complex is considered. Temperature-accessible lower electronic biradical triplet states have been identified for compounds by the ESR method. Photo-activation also leads to the appearance of similar forms. In this regard, we investigate the probable thermo- and photo-activation of the biostatic action of the complexes.



The study of ESR compounds was carried out in the IPT RAS and RC MRMI St.-Pt. St. Univ., the study of their fungistatic properties – in the BIN RAS, under the theme «Biodiversity, ecology and structural and functional features of fungi and fungi-like protists» (AAAA19-119020890079-6).



The authors thank the D.M.Sci., Prof. V.V. Tets, Head of the Department of Microbiology, Virology and Immunology of St.-Pt. St. Med. Univ., for the study of the biostatic properties of complexes.



1.Viganor L., Howe O., McCarron P., et al. Current Topics in Medicinal Chemistry. 2017. V. 17. No. 11. P. 1280-1302.

2.Gandra R., McCarron P., Viganor L., et al. Frontiers in Microbiology. 2020. V.11. 470.

3.Demidov V.N., Simanova S.A., Savinova A.I., et al. Russ. Chem. Zh. (Zh. Russ. Chem. D.I. Mendeleev Soc.). 2009. V. 53. No. 1. P. 128-134.

4.Demidov V.N., Panina L.K. Adv. Med. Myc. 2022. V. 23. P. 200-201.

5.Pavlenova K.N., Demidov V.N., Kasyanenko N.A. Top. Iss. Biol. Phys. Chem. 2017. V. 2. No. 1. P. 343-347.

6.Pearson R.G. Symmetry rules for chemical reactions: orbital topology and elementary processes. Wiley, N.Y. 1976. 548 p.