На сегодняшний день болезнь Альцгеймера (БА) – одно из самых распространённых и неизлечимых нейродегенеративных заболеваний (НДЗ), которое затрагивает процессы формирования памяти, ее последующего хранения и приводит к прогрессирующему снижению когнитивных способностей. Существуют различные гипотезы этиологии и патогенеза, а, также, различные подходы к лечению данного заболевания. В данной работе мы использовали преимущества оптогенетики для специфической активации астроцитов в срезах гиппокампа с целью изучения её влияния на синаптическую функцию и когнитивные способности на in vivo уровне, поскольку известно, что именно астроглия играет важную роль в поддержании и регуляции работы нейронных сетей головного мозга.

Путем высвобождения специфических глиотрансмиттеров астроциты воздействуют на рецепторы нейронов, модулируя нейрональную возбудимость, синаптическую передачу и пластичность. Астроциты отвечают на внешний стимул внутриклеточными волнами кальция [Ca2+]. В ходе распространении этой волны происходит выброс серина, цитокинов и лактата, которые в дальнейшем модулируют активность нейронов. Способность астроцитов высвобождать глутамат позволяет регулировать функцию NMDA-рецепторов, тем самым регулируя возбуждение в нейронной сети. Астроциты тесно связаны с патогенезом и патологическими процессами НДЗ, поэтому возможность управлять их активностью становится актуальной и необходимой задачей терапии [1]. Результаты. Проведенные исследования показали рост активности пирамидальных нейронов гиппокампа в ответ на оптическую стимуляцию астроглиальных клеток, трансдуцированных вирусом AAV5_GfaABC1D_opto-a1AR-EYFP (кодирует Gq-связанный метаботропный рецептор). Было зарегистрировано увеличение ответных полевых возбуждающих постсинаптических потенциалов (пВПСП) в области гиппокампа после световой активации астроцитов, экспрессирующих Opto-a1AR [2]. Наблюдалась, также, значительная активация «немедленной-ранней» экспрессии генов в срезах гиппокампа [3]. Были получены предварительные результаты по восстановлению когнитивных способностей у мышей с моделью болезни Альцгеймера после оптогенетической активации метаботропного рецептора in vivo. Заключение. В работе продемонстрирована положительная реакция нейронов гиппокампа на световую активацию астроглиальных клеток ex vivo и in vivo с помощью метаботропного конструкта.

Работа была поддержана грантом Российского научного фонда 20-65-46004 (ОЛВ).

1. Optogenetic and chemogenetic modulation of astroglial secretory phenotype. / A.B. Salmina [et al.] // Reviews in the neurosciences. – 2021.

2. Optogenetic Activation of Astrocytes-Effects on Neuronal Network Function. / E. Gerasimov [et al.] // International journal of molecular sciences. – 2021. – Vol. 22. – № 17.

3. Bidirectional regulation by “star forces”: Ionotropic astrocyte’s optical stimulation suppresses synaptic plasticity, metabotropic one strikes back. / A. Maltsev [et al.] // Hippocampus. – 2022. – № November 2022. – P. 18-36.

Nowadays, Alzheimer's disease (AD) is one of the most common and incurable neurodegenerative disease, which affects the processes of memory formation, its subsequent storage and leads to a progressive decrease in cognitive functions. There are various hypotheses of etiology and pathogenesis, as well as different approaches to the treatment of this disease. In this work, we used the advantages of optogenetics for precise activation of astrocytes in hippocampal slices in order to study its effect on synaptic function and cognitive abilities on the in vivo level, since it is known that astroglia plays an important role in maintaining and regulating the work of neural networks of the brain.

By releasing specific gliotransmitters, astrocytes act on neuronal receptors, modulating neuronal excitability, synaptic transmission and plasticity. Astrocytes respond to an external stimulus with intracellular calcium waves [Ca2+]. During the propagation of this wave, serine, cytokines and lactate are released, which further modulate the activity of neurons. The ability of astrocytes to release glutamate allows to regulate the function of NMDA receptors, thereby regulating excitation in the neural network. Astrocytes are closely related to the pathogenesis and pathological processes of neurodegenerative disorders, so the ability to control their activity becomes an urgent and necessary task of therapy [1].

Results. Conducted experiments have shown an increase in the activity of pyramidal hippocampal neurons in response to optical stimulation of astroglial cells transduced by the AAV5_GfaABC1D_opto-a1AR-EYFP virus (encodes a metabotropic Gq- coupled receptor). An increase in field excitatory postsynaptic potentials (fEPSP) was recorded in hippocampus after light activation of astrocytes expressing Opto-a1AR [2]. Significant activation of "immediate-early" gene expression in hippocampal slices was also observed [3]. Preliminary results were obtained on the restoration of cognitive abilities in mice with an Alzheimer's disease model after optogenetic activation of the metabotropic receptor in vivo. Conclusion. The positive reaction of hippocampal neurons to the light activation of astroglial cells ex vivo and in vivo using a metabotropic construct was demonstrated in the study.

The work was supported by a grant from the Russian Science Foundation 20-65-46004 (OLV).

1. Optogenetic and chemogenetic modulation of astroglial secretory phenotype. / A.B. Salmina [et al.] // Reviews in the neurosciences. – 2021.

2. Optogenetic Activation of Astrocytes-Effects on Neuronal Network Function. / E. Gerasimov [et al.] // International journal of molecular sciences. – 2021. – Vol. 22. – № 17.

3. Bidirectional regulation by “star forces”: Ionotropic astrocyte’s optical stimulation suppresses synaptic plasticity, metabotropic one strikes back. / A. Maltsev [et al.] // Hippocampus. – 2022. – № November 2022. – P. 18-36.