Введение

В исследовании старения довольно часто рассматриваются кривые дожития, которые показывают уменьшение количества оставшихся животных в эксперименте на дожитие с течением времени относительно исходного их количества. Эти кривые используются как для общей оценки динамики смертности, а также и для вычисление средней (СПЖ) и максимальной (МПЖ) продолжительности жизни животных. Величины СПЖ и МПЖ используются для сравнительной оценки влияния различных факторов среды, а также генетических модификаций в задачах поиска геропротекторов (веществ, замедляющих процессы старения), а также генов, связанных с базовыми процессами старения или просто имеющих значимую корреляцию с возрастом (о том, что стоит за подобной корреляцией, далеко не всегда можно достоверно судить).

Также для анализа таких кривых применяются методы математической биологии, в частности, теоретические модели Гомертца и Вейбулла [2]. Хотя данные модели имеют развёрнутые математические основания, однако они не позволяют точно описать кривую дожития в ряде случаев, в том числе для данных из базы Human Mortality Database [3], или экспериментов для модельных животных, где кривая очевидно двухфазная — с низкой смертностью в молодом возрасте, и с негладким переходом к стадии ускоренного роста смертности: для карликовых мышей Эймса, где показан эффект «откладывания» экспоненциальной фазы старения в результате модификации рецептора гормона роста GHR [1], или для экспериментов на дожитие с 8926 особями дрозофил [4].

Однако, до последнего времени явным образом допущение двухфазности или многофазности при описании кривой дожития в литературе нам не известно, за одним исключением — в одной из глав в работе [5] рассматривалась двухфазная модель старения для кривых дожития дрозофил.

Методы

Нами была поставлена задача описание всего разнообразия кривых смертности для ряда животных различных групп (насекомые, пресмыкающиеся, млекопитающие) с помощью одной модели с различными наборами параметров для разных видов животных. В качестве первого шага мы взяли данные (кривые дожития) из базы [3], при этом были взяты несколько территориально удалённых стран, и когорты разных лет рождения.

В основу нашей численной модели было положена кусочно-заданная зависимость для коэффициента смертности (КС) от возраста, имеющая 5 фаз, включая фазу высокой смертность после рождения, уменьшение смертности в зрелом возрасте и экспоненциальный рост смертности (с определённого возраста) из-за старения. Модель имеет три параметра, определяющие смертности в начальный момент времени, в минимуме смертности и на «плато» в среднем возрасте. Кроме того, четыре параметра для возрастов перехода между фазами, а также коэффициент в показателе экспоненты. Также в модель добавлена коэффициент «стохастической» смертности, который не зависит от возраста, и не связан со старением. Итого, в модели 9 параметров.

Кроме того, модель явным образом учитывает гетерогенность популяции по «исходному здоровью» и описывает уменьшение стресс-устойчивости (СУ) организма при воздействии случайных внешних факторов, причём скорость снижения СУ пропорциональна априорно заданной многофазной зависимости КС от возраста.

В ходе расчётов «запас здоровья» каждого из группы «виртуальных индивидов» снижался, после снижение ниже определённой границы (которая также является параметром модели), для «индивида» фиксировался факт смерти. Таким образом, рассчитывалась вся кривая дожития. Для получения усреднённой кривой данный алгоритм выполнялся итеративно некоторое число раз (оптимальное его знание определено в ходе численных «экспериментов»).

Далее, для каждой рассмотренной кривой проводилась процедура идентификации параметров модели (фиттинг). Вычисления производились с помощью языка программирования R, оптимизационная задача решалась с помощью функции optim, доверительные интервалы для параметров оценивались с помощью процедуры бутстрепа.

Результаты и выводы

Таким образом, были идентифицированы параметры модели для набора кривых дожития людей из базы [3], и, в целом, показана эффективность многофазного подхода при моделировании кривых дожития. Данный подход мы планируем в дальнейшем использовать для анализа кривых дожития для модельных животных, с целью выработки общего подхода к оценке параметров модели для эффекта «отложенного» старения [1], так и обоснования резонности использования величин МПЖ и СПЖ во множестве экспериментальных исследованиях в области старения, поскольку в величинах МПЖ и СПЖ отражаются как эффекты самого старения, так и множество особенностей постановки экспериментов, и воздействие факторов среды.

Литература

1. Bartke A. et al. Extending the lifespan of long-lived mice // Nature. – 2001. – Т. 414. – No. 6862. – P. 412-412.

2. Крутько В.Н., Донцов В.И. Системные механизмы и модели старения // М.: URSS. – 2008.

3. Human Mortality Database, https://www.mortality.org/

4. Handbook of The Biology of Aging Sixth Edition 2006, Fig. 10.1

5. Марчук Г.И. Геронтология in silico: становление новой дисциплины. – 2007. p. 377

Introduction

In the study of aging, survival curves, which show the decrease in the number of animals remaining in the experiment for survival over time relative to the initial number of animals, are quite often considered. These curves are used both for the general assessment of mortality dynamics and for calculating the mean (MeanL) and maximum (MaxL) lifespan of animals. The values of MeanL and MaxL are used for comparative estimation of the effect of different environmental factors and genetic modifications in the search for geroprotectors (substances that slow down aging processes), as well as genes associated with basic aging processes or simply having a significant correlation with age (what is behind such a correlation is not always possible to judge reliably).

Methods of mathematical biology are also used to analyze such curves, in particular the theoretical models of Gohmertz and Weibull [2]. Although these models have a detailed mathematical basis, they do not allow us to accurately describe the survival curve in some cases, including data from the Human Mortality Database [3] or experiments on model animals, where the curve is obviously biphasic - with low mortality at young age, and with non-smooth transition to the stage of accelerated growth of mortality, for Ames dwarf mice, where the effect of "postponing" of exponential phase of aging as the result of modification of growth hormone receptor GHR [1], or for experiments on survival with 8926 individuals of Drosophila melanogaster [4].

However, until recently, we are not aware of an explicit assumption of biphasic or multiphasic phase in the description of the lifespan curve in the literature, with one exception - in one chapter in [5], a biphasic model of aging for the lifespan curves of Drosophila melanogaster was considered.

Methods

We set out to describe the entire variety of mortality curves for of a number of animals of different groups (insects, reptiles, mammals) with one model with different sets of parameters for different animal species. As a first step, we took data (survival curves) from the database [3], with several geographically distant countries, and cohorts of different birth years.

The basis of our numerical model was a piecewise-adjusted dependence for the mortality rate (MR) on age, which has 5 phases, including a high mortality phase after birth, a decrease in mortality in adulthood, and an exponential increase in mortality (from a certain age) due to aging. The model has three parameters defining mortality at the initial point in time, at the minimum of mortality, and at the "plateau" at middle age. In addition, there are four parameters for the transition ages between phases, as well as a coefficient in the exponent exponent. Also added to the model is the coefficient of "stochastic" mortality, which is independent of age and unrelated to aging. In total, there are 9 parameters in the model.

In addition, the model explicitly takes into account the heterogeneity of the population by "initial health" and describes the decrease in the stress-resistance (SR) of the organism under the influence of random external factors, and the rate of SR decrease is proportional to the a priori set multiphase dependence of the MR on age.

In the course of calculations, the "health reserve" of each group of "virtual individuals" decreased, and after the decrease below a certain limit (which is also a parameter of the model), the fact of death was recorded for the "individual". Thus, the entire survival curve was calculated. In order to obtain an averaged curve, this algorithm was iteratively executed a certain number of times (its optimal knowledge was determined in the course of numerical "experiments").

Then, for each considered curve, the procedure of model parameter instantiation (fitting) was performed. Calculations were performed using the R programming language, the optimization problem was solved using the optim function, and confidence intervals for the parameters were estimated using the bootstrap procedure.

Results and Conclusions

Thus, we identified the model parameters for a set of human survival curves from the base [3], and, in general, showed the effectiveness of the multiphase approach in modeling of survival curves. We plan to use this approach for further analysis of the endurance curves for model animals, in order to work out a general approach to estimate model parameters for the effect of "delayed" aging [1], and justify the rationale for using MeanL and MaxL values in many experimental studies of aging, since MeanL and MaxL values reflect both the effects of aging itself and many specific features of the experiments, and the influence of environmental factors.

References

1. Bartke A. et al. Extending the lifespan of long-lived mice // Nature. – 2001. – Т. 414. – No. 6862. – P. 412-412.

2. Krutko V.N., Dontsov V.I. System mechanisms and models of aging //M.: URSS. - 2008.

3. Human Mortality Database, https://www.mortality.org/

4. Handbook of The Biology of Aging Sixth Edition 2006, Fig. 10.1.

5. Marchuk G.I. Gerontology in silico: the formation of a new discipline. - 2007. p. 377