Нарушения метаболизма жиров и углеводов могут привести к развитию различных патологических состояний и заболеваний, как, например, атеросклероз, диабет второго типа и ожирение. Количество людей в мире, имеющих лишний вес или страдающих ожирением, растет на протяжении последних десятилетий, поэтому и исследование путей борьбы с избытком массы тела ведется довольно активно. Наиболее часто используемым подходом к корректировке веса и улучшению метаболизма является подбор диетического питания. Однако, эмпирический подбор диет может быть не всегда правильным, а иногда и в корне ошибочным из-за особенностей метаболизма конкретного человека. Математические модели могут описывать процессы превращения различных веществ и поэтому являются очень важным инструментом для исследования метаболизма. Существует множество различных моделей метаболизма, в том числе и применительно к метаболизму липидов и углеводов [1], [2], [3]. Такие модели могут быть разной степени детализации, в зависимости от целей моделирования, могут включать один или несколько органов и тканей, множество метаболитов. Однако, есть некоторый набор метаболитов, который встречается в большинстве моделей углеводно-липидного обмена, который включает глюкозу, триглицериды, жирные кислоты и инсулин в роли эффектора.

В данной работе была построена математическая модель углеводно-липидного обмена адипоцита. Модель представляет из себя систему из тринадцати дифференциальных уравнений, записанных по Михаэлису-Ментен. Основными переменными модели являются концентрации метаболитов плазмы крови – глюкозы, инсулина, триглицеридов и жирных кислот, метаболитов адипоцита – глицеральдегид-3-фосфата, жирных кислот и триглицеридов жировой капли, а также измеряемые в килокалориях жиры, белки и углеводы, поглощаемые в процессе питания. Инсулин в модели выступает в роли эффектора: активирует реакции, направленные на образование триглицеридов липидной капли, и ингибирует реакции их распада. Модель была верифицирована на трех типах данных [2], [4] и показала высокий уровень согласованности с экспериментами. Далее было исследовано поведение модели при изменении количества приемов пищи, а также при различном соотношении жиров и углеводов в пище. Были рассмотрены двух, трех и пятиразовое питания, для каждого режима питания были исследованы влияние трех типов диет: с низким содержанием углеводов и высоким содержанием жиров, с низким содержанием жиров и высоким содержанием углеводов, и рацион, описанный в статье, по данным которой проводилась верификация модели.

Было показано, что при высоком содержании жиров в рационе двух-, трех- и пятиразовое питание приводит к снижению концентрации триглицеридов жировой капли. При обычном и углеводном питании двухразовое питание ведет к снижению, а пятиразовое питание к увеличению концентрации триглицеридов, трехразовое же питание оказывает незначительное влияние на их концентрацию.

Было выдвинуто предположение, что различия в динамике триглицеридов в жировой капле при разном количестве приемов пищи возникают из-за неодинакового инсулинового ответа. Выработка инсулина в ответ на повышение глюкозы и поступление глюкозы в клетку взаимозависимые процессы, активирующие друг друга. Несмотря на одинаковое количество поглощенных за сутки углеводов при разной периодичности питания, количество образовавшегося за сутки инсулина различается. Это связано с нелинейной зависимостью ответа инсулина на повышение концентрации глюкозы в крови. Такая зависимость является функцией с насыщением, то есть при увеличении уровня глюкозы выше некоторой концентрации ответ инсулина перестает меняться. Таким образом, при двух- и трехразовом питании, хотя амплитуды пиков концентрации глюкозы после приемов пищи различается сильно, амплитуды пиков концентрации инсулина практически не отличаются, но в одном случае пиков два, а в другом три, из-за чего наблюдается неодинаковый инсулиновый ответ.



Литература

1. O’Donovan S. D., Lenz M., Vink R. G., Roumans N. J. T., T. M. C. M. de Kok, Mariman E.C. M., Peeters R. L. M., N. A. W. van Riel, M. A. van Baak, Arts I.C. W. 2019. A computational model of postprandial adipose tissue lipid metabolism derived using human arteriovenous stable isotope tracer data. PLOS Computational Biology. 3.

2. Pratt A.C., Wattis J.A.D., Salter A. M. 2015. Mathematical modelling of hepatic lipid metabolism. Mathematical Biosciences. 262, 167-181.

3. Jelic K., Hallgreen C.E., Colding-Jørgensen M. 2009. A Model of NEFA Dynamics with Focus on the Postprandial State. Ann Biomed Eng. 37, P. 1897.

4. Cruz M. L., Evans K., Frayn K. N. 2001. Postprandial lipid metabolism and insulin sensitivity in young Northern Europeans, South Asians and Latin Americans in the UK. Atherosclerosis. 159(2), 441-449.

Impaired metabolism of fats and carbohydrates can lead to the development of various pathological conditions and diseases, such as atherosclerosis, type 2 diabetes and obesity. The number of people in the world who are overweight or obese has been growing over the past decades, so research on ways to combat excess body weight is quite active. The most commonly used approach to correct weight and improve metabolism is the selection of dietary nutrition. However, the empirical selection of diets may not always be correct, and sometimes fundamentally erroneous due to the characteristics of the metabolism of a particular person. Mathematical models can describe the processes of transformation of various substances and therefore are a very important tool for the study of metabolism. There are many different models of metabolism, including those applied to the metabolism of lipids and carbohydrates [1], [2], [3]. Such models can be of varying degrees of detail, depending on the goals of modeling, they can include one or more organs and tissues, many metabolites. However, there is a set of metabolites that are found in most models of carbohydrate-lipid metabolism, which include glucose, triglycerides, fatty acids, and insulin as an effector.

In this work, a mathematical model of the carbohydrate-lipid metabolism of the adipocyte was built. The model is a system of thirteen differential equations written according to Michaelis-Menten. The main variables of the model are the concentrations of blood plasma metabolites - glucose, insulin, triglycerides and fatty acids, adipocyte metabolites - glyceraldehyde-3-phosphate, fatty acids and fat droplet triglycerides, as well as fats, proteins and carbohydrates, measured in kilocalories, absorbed in the process of nutrition. In the model, insulin acts as an effector: it activates reactions aimed at the formation of lipid droplet triglycerides and inhibits the reactions of their breakdown. The model was verified on three types of data [2], [4] and showed a high level of agreement with experiments. Next, the behavior of the model was studied with a change in the number of meals, as well as with a different ratio of fats and carbohydrates in food. Two, three and five meals a day were considered, for each diet the effects of three types of diets were investigated: low-carbohydrate-high-fat, low-fat-high-carbohydrate, and the diet described in the article, according to which the verification of the model was carried out.

It has been shown that with a high fat content in the diet, two-, three- and five meals a day leads to a decrease in the concentration of triglycerides in the fat drop. With normal and carbohydrate meals, two meals a day leads to a decrease, and five meals a day to an increase in the concentration of triglycerides, while three meals a day has a slight effect on their concentration.

It has been hypothesized that the differences in triglyceride dynamics in the fat droplet at different numbers of meals are due to the unequal insulin response. The production of insulin in response to an increase in glucose and the entry of glucose into the cell are interdependent processes that activate each other. Despite the same amount of carbohydrates absorbed per day with different frequency of nutrition, the amount of insulin formed per day varies. This is due to the non-linear dependence of the insulin response to an increase in blood glucose concentration. This dependence is a function with saturation, that is, when the glucose level rises above a certain concentration, the insulin response ceases to change. Thus, with two and three meals a day, although the amplitudes of the peaks of glucose concentration after meals differ greatly, the amplitudes of the peaks of insulin concentration practically do not differ, but in one case there are two peaks, and in the other three, due to which an unequal insulin response is observed.



References

1. O’Donovan S. D., Lenz M., Vink R. G., Roumans N. J. T., T. M. C. M. de Kok, Mariman E.C. M., Peeters R. L. M., N. A. W. van Riel, M. A. van Baak, Arts I.C. W. 2019. A computational model of postprandial adipose tissue lipid metabolism derived using human arteriovenous stable isotope tracer data. PLOS Computational Biology. 3.

2. Pratt A.C., Wattis J.A.D., Salter A. M. 2015. Mathematical modelling of hepatic lipid metabolism. Mathematical Biosciences. 262, 167-181.

3. Jelic K., Hallgreen C.E., Colding-Jørgensen M. 2009. A Model of NEFA Dynamics with Focus on the Postprandial State. Ann Biomed Eng. 37, P. 1897.

4. Cruz M. L., Evans K., Frayn K. N. 2001. Postprandial lipid metabolism and insulin sensitivity in young Northern Europeans, South Asians and Latin Americans in the UK. Atherosclerosis. 159(2), 441-449.