В связи с появлением новых лекарственно-устойчивых штаммов вирусов, вновь возникающих инфекций, высокой распространенностью коинфекций и повышенной восприимчивостью населения к вирусным заболеваниям, актуальным стало создание современных эффективных противовирусных лекарственных препаратов с улучшенными свойствами. Ранее были синтезированы новые соединения на основе 5'-норкарбоциклических аналогов нуклеозидов для ингибирования вирусных мишеней [1]. Целью данной работы был анализ структур химических соединений, обладающих противовирусной активностью, из работы [1], и предсказание новых соединений с противовирусной активностью.

Для комплексного анализа взаимосвязи структура-активность (QSAR) ряда химических соединений-аналогов нуклеозидов с известными данными о противовирусной активности использовалась программа МОЕ [2]. В программе МОЕ смоделированы 3D структуры химических соединений с известной противовирусной активностью и объединены в базу данных.

Для всех соединений были рассчитаны более 400 различных физико-химических свойств (декрипторов), из которых 18 вошли в модель, описывающую активность соединений. Среди выбранных декрипторов оказались, например, сумма площадей ван-дер-ваальсовой поверхности гидрофобных атомов и молекулярная масса соединения. Модель описывает активности соединений с высокой точностью. По библиотекам нуклеозидных соединений и комбинаторным библиотекам, на основе модели, проведен поиск соединений с потенциально более высокой противовирусной активностью. Найдено 131 новое химическое соединение с предсказанными противовирусными свойствами. Наиболее высокая предсказанная противовирусная активность оказалась у соединения O=C1[N+@H](CCCCO)C=C2C(=N1)NC(c1ccc(CCCCC)cc1)=C2.

Также с помощью MOE были построены 2D структуры представленных химических соединений, была создана база данных, включающая структуры соединений и активность, полученную экспериментальным путем. С помощью программного обеспечения GUSAR [3] эту базу данных проанализировали: был проведен поиск структурных элементов, отвечающих за активность. Системный анализ соотношения «Структура-активность» в программе позволил выявить определённые закономерности в строении молекул и выделить перспективные структуры с наибольшим вкладом в эффективность действия.

Результаты выполненных работ могут служить вкладом в развитие методологии химического структурного синтеза потенциально социально востребованных лекарств, основанных на использовании релевантных свойств выделенных химических соединений. Планируется последующий синтез и экспериментальная проверка предсказанных соединений.



Источники.

1. Хандажинская А.Л. Новые аналоги нуклеозидов в качестве прототипов антивирусных и антибактериальных агентов: диссертация на соискание ученой степени доктора химических наук – Москва, 2022. – 260 с.

2. Molecular Operating Environment (MOE). 1010 Sherbooke St. West, Suite #910, Montreal, QC, Canada, H3A 2R7: Chemical Computing Group ULC, 2022.

3. Zakharov A.V. et al. QSAR Modeling and Prediction of Drug–Drug Interactions // Mol. Pharmaceutics. American Chemical Society, 2016. Vol. 13, № 2. P. 545–556.

In connection with the emergence of new drug-resistant strains of viruses, newly emerging infections, the high prevalence of coinfections and the increased susceptibility of the population to viral diseases, the creation of modern effective antiviral drugs with improved properties has become relevant. Previously, new compounds based on 5'-norcarbocyclic nucleoside analogues were synthesized to inhibit viral targets [1]. The aim of this work was to analyse the structures of chemical compounds with antiviral activity from [1] and to predict new compounds with antiviral activity.

For a comprehensive analysis of the structure-activity relationship (QSAR) of a number of chemical compounds-analogues of nucleosides with known data on antiviral activity, the MOE program was used [2]. 3D structures of chemical compounds with known antiviral activity are modelled in the MOE program and combined into a database.

For all compounds, more than 400 different physicochemical properties (descriptors) were calculated, of which 18 were included in the model describing the activity of the compounds. Among the selected descriptors were, for example, the sum of the areas of the van der Waals surface of hydrophobic atoms and the molecular weight of the compound. The model describes the activities of compounds with high accuracy. Using the libraries of nucleoside compounds and combinatorial libraries, based on the model, a search was made for compounds with potentially higher antiviral activity. Found 131 new chemical compounds with predicted antiviral properties. The highest predicted antiviral activity was found for the compound O=C1[N+@H](CCCCO)C=C2C(=N1)NC(c1ccc(CCCCC)cc1)=C2.

Also, with the help of MOE, 2D structures of the presented chemical compounds were built, a database was created, including the structures of the compounds and the activity obtained experimentally. Using the GUSAR software [3], this database was analysed: a search was made for structural elements responsible for activity. A systematic analysis of the "Structure-activity" ratio in the program made it possible to identify certain patterns in the structure of molecules and identify promising structures with the greatest contribution to the effectiveness of the action.

The results of the work performed can serve as a contribution to the development of a methodology for the chemical structural synthesis of potentially socially demanded drugs based on the use of the relevant properties of isolated chemical compounds. Subsequent synthesis and experimental verification of the predicted compounds are planned.



References.

1. Khandazhinskaya A.L. New nucleoside analogues as prototypes of antiviral and antibacterial agents: dissertation for the degree of Doctor in Chemical Sciences - Moscow, 2022. - 260 p.

2. Molecular Operating Environment (MOE). 1010 Sherbook St. West, Suite #910, Montreal, QC, Canada, H3A 2R7: Chemical Computing Group ULC, 2022.

3. Zakharov A.V. et al. QSAR Modeling and Prediction of Drug–Drug Interactions // Mol. pharmaceuticals. American Chemical Society, 2016. Vol. 13, No. 2. P. 545–556.