Данное исследование направлено на построение списка генов, связанных с развитием рецидивирующей мочекаменной болезни (МКБ), анализ генных онтологий и реконструкцию генной сети для выявления ключевых генов, связанных с этим заболеванием. Методически использовались биоинформационные подходы к анализу структуры генной сети, представленные ранее в работах студентов Сеченовского Университета для других заболеваний (Орлов и др., 2021; Дохоян и др., 2022)

Актуальность исследования обусловлена тем, что мочекаменная болезнь занимает одно из ведущих мест в структуре урологических заболеваний по частоте встречаемости, частоте обращений за скорой медицинской помощью и госпитализаций (Аполихин и др., 2014). По данным официальной статистики, в 2012 году показатель заболеваемости уролитиазом на 100 тыс. населения по Российской Федерации составил 550 , при этом наблюдался значительный прирост количества заболевших по сравнению с 2002 г. (Аполихин и др., 2014). Рецидивы мочекаменной болезни после различных оперативных вмешательств в течение 5 лет могут иметь место у половины пациентов (Tiselius, 2006) Несмотря на то, что известен немалый перечень причин, ведущих к развитию уролитиаза, увеличение его распространенности практически во всех странах мира указывает на необходимость поиска новых факторов риска камнеобразования. В последнее десятилетие основным направлением изучения генетических факторов риска развития МКБ стало выявление ассоциации полиморфизма того или иного гена с МКБ. Результатами подобных исследований является установление наличия или отсутствия ассоциации полиморфизма гена с МКБ. Изучение таких ассоциаций имеет большое значение для понимания патогенеза заболевания и выбора тактики ведения больных уролитиазом.

Для составления списка генов, ассоциированных с развитием мочекаменной болезни, были использованы базы данных OMIM (https://omim.org/) и GeneCards (https://www.genecards.org/). Далее для анализа взаимодействий продуктов этих генов использован широкий набор биоинформатических инструментов, таких как Metascape (https://metascape.org/), GeneMANIA (https://genemania.org/), STRING-DB (https://string-db.org/). Для анализа категорий генных онтологий использовались ресурсы DAVID (Database for Annotation, Visualization and Integrated Discovery, https://david.ncifcrf.gov/).

Изучение структуры генной сети и сравнение с предыдущими исследованиями по данной теме позволило выделить 45 генов-кандидатов и несколько ключевых генов, включая CASR, SLC26A1, AGXT. Аллели этих генов потенциально являются факторами риска для развития различных форм МКБ, в том числе рецидивирующего уролитиаза, и могут быть использованы в диагностической панели генов.

Анализ кластеров построенной сети показал, что наибольший вклад в проявление заболевания несут гены, относящиеся к кластерам: транспорт маленьких молекул, транспорт проксимальных канальцев, моноатомный катионный транспорт, синтез, секреция и действие паратиреоидного гормона, метаболизм глиоксиловой кислоты, процессы почечной системы, абсорбция минералов. Проведено исследование взаимосвязи списка генов и структуры сети взаимодействий (генной сети) с развитием данного заболевания и иных патологических состояний. В первую очередь к ним относятся: нефролитиаз, нефрокальциноз, камни в почках, гиперкальциурия, полиурия, почечная недостаточность. Систематический компьютерный поиск маркерных генов и лекарственных соединений отражает современные подходы к анализу фармацевтических продуктов (Koshechkin et al., 2022).

Полученные результаты по выделению маркерных генов могут быть полезны для дальнейшего исследования рецидивирующей мочекаменной болезни и для разработки новых методов лечения этого заболевания, так как предоставляют информацию о генах, которые могут быть потенциальными мишенями для лекарственных препаратов (Peerapen and Thongboonkerd, 2023).



Литература

1. Аполихин О.И., Сивков А.В., Москалева Н.Г., Солнцева Т.В., Комарова В.А. Анализ урологической заболеваемости и смертности в Российской Федерации за десятилетний период (2002-2012 гг.). Экспериментальная и клиническая урология. 2014; 2: 4-12.

2. Дохоян А.Ю., Глущенко М.В., Орлов Ю.Л. Реконструкция генной сети шизофрении для поиска генов-мишеней. Ульяновский медико-биологический журнал. 2022; 3: 6–22. doi: 10.34014/2227-1848-2022-3-6-22.

3. Орлов Ю.Л., Галиева А.Г., Орлова Н.Г., Иванова Е.Н., Мозылева Ю.А., Анашкина А.А. Реконструкция генной сети болезни Паркинсона для поиска генов-мишеней. Биомедицинская химия. 2021; 67(3): 222-230 doi: 10.18097/PBMC20216703222

4. Koshechkin K.A., Lebedev G.S., Fartushnyi E.N., Orlov Y.L. Holistic Approach for Artificial Intelligence Implementation in Pharmaceutical Products Lifecycle: A Meta-Analysis. Applied Sciences. 2022; 12(16):8373. doi: 10.3390/app12168373

5. Peerapen P., Thongboonkerd V. Protein network analysis and function enrichment via computational biotechnology unravel molecular and pathogenic mechanisms of kidney stone disease. Biomed J. 2023; 12:S2319-4170(23)00002-1. doi: 10.1016/j.bj.2023.01.001

6. Tiselius H.G. Patients attitudes on how to deal with the risk of future stone recurrences. Urol Res. 2006.; 34(4): 255-260. doi: 10.1007/s00240-006-0056-2

This study aims to build a list of genes associated with the development of recurrent urolithiasis (kidney stone disease, KSD), analyze gene ontologies, and reconstruct the gene network to identify key genes associated with this disease. Bioinformatic approaches to the analysis of the structure of the gene network, previously presented in the works of students of Sechenov University for other diseases, were methodically used (Orlov et al., 2021; Dokhoyan et al., 2022).

The relevance of the study is due to the fact that urolithiasis occupies one of the leading places in the structure of urological diseases in terms of frequency of occurrence, frequency of calls for emergency medical care and hospitalizations (Apolikhin et al., 2014). According to official statistics, in 2012 the incidence rate of KSD per 100,000 population in the Russian Federation was about 550, while there was a significant increase in the number of cases compared to 2002 (Apolikhin et al., 2014). Recurrence of urolithiasis after various surgical interventions within 5 years may occur in half of patients (Tiselius, 2006) risk factors for stone formation. In the last decade, the main direction in the study of genetic risk factors for the development of KSD has been to identify the association of polymorphism of a particular gene with urolithiasis. The results of such studies are to establish the presence or absence of an association of gene polymorphism with urolithiasis. The study of such associations is of great importance for understanding the pathogenesis of the disease and choosing the tactics of managing patients with urolithiasis.

To compile a list of genes associated with the development of urolithiasis, the OMIM (https://omim.org/) and GeneCards (https://www.genecards.org/) databases were used. Further, a wide range of bioinformatic tools, such as Metascape (https://metascape.org/), GeneMANIA (https://genemania.org/), STRING-DB (https://string-db .org/). To analyze the categories of gene ontologies, DAVID resources (Database for Annotation, Visualization and Integrated Discovery, https://david.ncifcrf.gov/) were used. The study of the structure of the gene network and comparison with previous studies on this topic made it possible to identify 45 candidate genes and several key genes, including CASR, SLC26A1, AGXT. The alleles of these genes are potentially risk factors for the development of various forms of KSD, including recurrent urolithiasis, and can be used in a diagnostic gene panel.

Analysis of the clusters of the constructed network showed that the greatest contribution to the manifestation of the disease is made by genes related to clusters: transport of small molecules, transport of proximal tubules, monoatomic cation transport, synthesis, secretion and action of parathyroid hormone, glyoxylic acid metabolism, processes of the renal system, absorption of minerals. A study was made of the relationship between the list of genes and the structure of the network of interactions (gene network) with the development of this disease and other pathological conditions. First of all, these include: nephrolithiasis, nephrocalcinosis, kidney stones, hypercalciuria, polyuria, renal failure. A systematic computer search for marker genes and drug compounds reflects modern approaches to the analysis of pharmaceutical products (Koshechkin et al., 2022). The obtained results on the isolation of marker genes may be useful for further research on recurrent urolithiasis and for the development of new methods of treating this disease, as they provide information about genes that can be potential drug targets (Peerapen and Thongboonkerd, 2023).

Literature

1. Apolikhin O.I., Sivkov A.V., Moskaleva N.G., Solntseva T.V., Komarova V.A. Analysis of urological morbidity and mortality in the Russian Federation over a ten-year period (2002-2012). Experimental and clinical urology. 2014; 2: 4-12. (in Russian)

2. Dokhoyan A.Yu., Glushchenko M.V., Orlov Y.L. Reconstruction of the schizophrenia gene network to search for target genes. Ulyanovsk biomedical journal. 2022; 3:6–22. doi: 10.34014/2227-1848-2022-3-6-22. (in Russian)

3. Koshechkin K.A., Lebedev G.S., Fartushnyi E.N., Orlov Y.L. Holistic Approach for Artificial Intelligence Implementation in Pharmaceutical Products Lifecycle: A Meta-Analysis. Applied Sciences. 2022; 12(16):8373. doi:10.3390/app12168373

4. Orlov Y.L., Galieva A.G., Orlova N.G., Ivanova E.N., Mozyleva Yu.A., Anashkina A.A. Reconstruction of the gene network of Parkinson's disease to search for target genes. Biomedical Chemistry. 2021; 67(3):222-230 doi:10.18097/PBMC20216703222 (in Russian)

5. Peerapen P., Thongboonkerd V. Protein network analysis and function enrichment via computational biotechnology unravel molecular and pathogenic mechanisms of kidney stone disease. Biomed J. 2023; 12:S2319-4170(23)00002-1. doi: 10.1016/j.bj.2023.01.001

6. Tiselius H.G. Patients attitudes on how to deal with the risk of future stone recurrences. Urol Res. 2006; 34(4): 255-260. doi: 10.1007/s00240-006-0056-2