Основы теории надежности технических объектов (reliabiloty engineering) были разработаны в середине XX века в связи с потребностями авиационно-ракетной техники и проблемами связи и управления. Надежность определяется как cвойство объекта (конструкции) выполнять заданную функцию в течение заданного времени в заданных условиях [1]. В работе конструкций возможны случайные сбои (отказы). Аналогично, с ограниченной надежностью функционируют биологические объекты - от нанобиоконструкций до экосистем. Проблемы бионадежности – это классификация и систематизация отказов, механизмы отказов и механизмы их реализации в функциональных нарушениях, механизмы восстановления биоконструкцйй, разработка методов тестирования надежности и прогнозирования отказов в биосистемах различных уровней сложности [2, 3]. В 1978 г. при Научном совете по биологической физике АН СССР была организована Комиссия по проблемам надежности биологических систем, в составе которой были многие видные советские биофизики. Регулярные конференции по надежности биосистем, проводимые при содействии этой комиссии, и сборники трудов этих конференций стимулировали, четверть века спустя, аналогичные исследования за бывшим «железным занавесом» (biological robustness) [4]. Проблема надежности прямо связана с проблемой старения. В наших работах был разработан теоретико-надежностный подход к проблеме старения биосистем, основанный на нескольких общих постулатах [5-8]. Во-первых, предполагается, что все биологические конструкции синтезируются в соответствии с генетическими программами для выполнения заданных (генетически предопределенных) функций. Во-вторых, все биоконструкции работают с ограниченной надежностью, а именно: нормальные операционные действия чередуются со случайными сбоями (повторяющимися отказами). В-третьих, высокая системная надежность обеспечивается благодаря своевременной профилактике отказов, а именно; малонадежные элементы своевременно, до наступления фазы их износа, обновляются (метаболический турновер). В четвертых, постулируется, что существует конечное число управляющих элементов высшего уровня иерархии – критические структуры, которые контролируют процессы обновления компонентов клеток и тканей, по сути – структуры контроля системной надежности. И пятый постулат: эти критические структуры работают с ограниченной, предопреденной генетически, надежностью. На этой основе естественным образом объясняются универсальные количественные закономерности старения, а именно: экспоненциальный рост смертности с возрастом («закон Гомперца») и корреляция максимальной видовой продолжительности жизни с видоспецифическими особенностями окислительного метаболизма («закон Рубнера»). Первостепенное значение имеют случайные сбои в работе митохондриальных электрон-транспортных нанореакторов, при которых возникает побочный продукт окислительного фосфорилирования - анион-радикал кислорода («супероксидный радикал»). Этот радикал, будучи химически активным восстановителем, изменяет соотношение NAD(P)H/NAD(P)+, тем самым воздействуя на эпигенетические сиртуиновые регуляторы репарационных и восстановительных процессов в клетках и тканях. Как следствие, накапливаются продукты реакций окислительного стресса и другие метаболические шлаки, что ведет к аутофагии, апоптотической гибели клеток и, как следствие, к возрастным клиническим расстройствам. Согласно оценкам, сделанным на основе теорико-надежностной модели старения и экспериментальных литературных данных, если бы работа ферментов антиоксидантной защиты от свободных радикалов кислорода была бы совершенно надежной, то продолжительность жизни человека могла бы достичь 250-ти лет, Таким образом, старение – это неизбежное следствие генетически заданного дефицита надежности биомолекулярных конструкций, в то время как свободно-радикальный редокс-таймер, расположенный, предположительно, в особых клетках гипоталамуса, служит эффективным стохастическим механизмом реализации генетической программы ограничения продолжительности жизни. Кроме того, теоретико- надежнотный системный подход служит эвристической методологией для анти-возрастной фармакологии, в частности, при поиске реальных механизмов антиоксидантной терапии [9]. In vivo, так называемые антиоксиданты, как природные, так и синтетические, работают не столько как ингибиторы свободно-радикальных реакций, сколько профилактически, воздействуя на нейро-эндокринную систему и микробиоту организма и, таким образом, опосредованно снижают генерацию активных форм кислорода в клетках и тканях организма.

Работа выполнена при поддержке Министерства науки и высшего образования Российской Федерации, тема AAAA-А19-119071890015–6.

1. Гнеденко Б.В., Беляев Ю.K., Соловьев А.Д. Математические методы в теории наджности. Наука, Москва, 1965.

2. Гродзинский Д.M., Войтенко В.П., Кутлахмедов Ю.A., Кольтовер В.K. Надежность и старение биологических систем. Наукова думка, Киев, 1987.

3. Koltover V.K. Mathematical theory of reliability and biological robustness: reliable systems from unreliable elements. In: Focus on Systems Theory Research (ed. M. Casanova, I. Opris). Nova Science Publ., New York, 2019, pp. 49-80.

4. Kitano H. Biological robustness. Nat Rev Genet., 2004, 5, 826-837,

5. Кольтовер В.К. Надежность ферментных систем и молекулярные механизмы старения. Биофизика, 1982, 27, 635-639.

6. Koltover V.K. Free radical theory of aging: view against the reliability theory. In: Free Radicals and Aging (ed. I. Emerit, B. Chance). Birkhauser, Basel, 1992, pp. 11-19.

7. Koltover V.K. Reliability concept as a trend in biophysics of aging. J. Theor. Biol., 1997, 184, 157-163.

8. Koltover V.K. Reliability and longevity of biological systems: the free-radical redox timer of aging. In: Redox Signaling and Biomarkers in Ageing. Healthy Ageing and Longevity (ed. U. Çakatay). Springer, London, 2022, v. 15, pp. 21-44.

9. Koltover V.K., Skipa T.A. Antioxidant pharmacology. In: Anti-Aging Pharmacology (ed. V.K. Koltover). Acad. Press/Elsevier, San Diego, 2023, pp. 341-366.

The foundations of the mathematical theory of reliability were laid in 1950s due to the needs of aeronautic machinery and problems of communication, management, etc. In engineering, reliability is defined as ability of a device to perform its function for a given time under given specific conditions [1]. Biological systems perform their functions in presence of a great number of random factors which disturb all functional strata, starting from the molecular level of organization (“nanobioconstructs”) to ecosystems. Therefore, similarly to technical devices, biological constructs are not perfectly reliable in operation. Namely, normal operation acts alternate with random malfunctions, i.e. - failures. The field of systems biology, in dealing with the problem of reliability, incorporates systematization and classification of failures in biological systems of different levels of complexity, investigations of quantitative characteristics and mechanisms of failures, possible ways to evaluate biomolecular failures in functional breaks, renewal processes, and elaborations of methods for testing reliability and predicting failures in biological systems [2, 3]. The special Committee on Reliability of Biological Systems, to deal with the problems of reliability of biological systems, was organized at the Scientific Council on Biological Physics of the USSR Academy of Sciences in 1978, and many prominent biophysicists were the members of this Committee. The regular conferences on reliability of biological systems, starting from the first one in 1975, have given the strong impetus to research in this direction. A quarter of a century after, it has spurred similar biological studies under the style of “robustness [4]. The problem of bioreliability has direct bond to the problem of aging. The systems reliability approach, that was developed in our papers, is based on the several general postulates [5-8]. First, all biological constructs are designed in keeping with the genetic program in order to perform the preset functions. Second, all constructs operate with the limited reliability, namely, for each and every biological device normal operation acts alternate with accidental malfunctions (recurrent failures). Third, the main line of assuring the high systems reliability is the preventive maintenance, i.e., unreliable elements should be timely replaced for novel ones ahead the phase of their wear-out begins. Forth, there are a finite number of critical elements of highest hierarchic level which perform the supervisory functions over the preventive maintenance (metabolic turnover). And, five, the supervisors also operate with the limited genetically preset reliability. On this basis, the universal features of aging, the exponential growth of mortality rate with time (Gompertz law of mortality) and the correlation of longevity with the species-specific resting metabolism (Rubner law), are naturally explained. The stochastic malfunctions of the mitochondrial electron transport nanoreactors, that produce oxygen anion-radicals (superoxide radicals) as by-products of oxidative phosphorylation, are of first importance. This radical, as the reducing agent, affects the NAD(P)H/NAD(P)+ ratio, thereby impacting the epigenetic sirtuin regulators of metabolic repair and renewal processes. As the consequence, the oxidative-stress products and other metabolic slags accumulate with the resulting impetus to autophagic or apoptotic cell death and age-associated clinical disorders. Basing on the theory of reliability, one can estimate that longevity of human brain could reach 250 years, should the enzyme antioxidant defense against the oxygen free radicals be perfect. Thus, aging occurs as the inevitable consequence of the genetically preset deficiency in reliability of the biomolecular constructs while the free-radical redox-timer, located presumably in the special cells of hypothalamus, serves as the effective stochastic mechanism of realization of the genetic program. Furthremore, the systems reliability approach serves as the heuristic methodology for anti-aging medicine, in patt, for searching the real mechanisms of the antioxidant pharmacology [9]. In vivo, the so-called antioxidants, natural and synthetic ones, work not so much as the inhibitors of free radical reactions but they prevent the generation of reactive oxygen species, via neuro-endocrine system and the organism’s microbiome, thereby providing the prophylactic maintenance against the oxidation processes.

Supported by Ministry of Science and Higher Education of Russian Federation, theme AAAA-А19-119071890015–6.

1. Gnedenko B.V., Belyaev Yu.K., Soloviev A.D. Mathematical Methods in Theory of Reliability. Nauka, Moscow, 1965.

2. Grodzinsky D.M., Vojtenko V.P., Kutlakhmedov Y.A., Koltover V.K. Reliability and Aging of Biological Systems. Naukova dumka, Kiev, 1987.

3. Koltover V.K. Mathematical theory of reliability and biological robustness: reliable systems from unreliable elements. In: Focus on Systems Theory Research (ed. M. Casanova, I. Opris). Nova Science Publ., New York, 2019, pp. 49-80.

4. Kitano H. Biological robustness. Nat Rev Genet., 2004, 5, 826-837,

5. Koltover V.K. Reliability of enzyme systems and molecular mechanisms of aging. Biophysics, 1982, 27, 614-617.

6. Koltover V.K. Free radical theory of aging: view against the reliability theory. In: Free Radicals and Aging (ed. I. Emerit, B. Chance). Birkhauser, Basel, 1992, pp. 11-19.

7. Koltover V.K. Reliability concept as a trend in biophysics of aging. J. Theor. Biol., 1997, 184, 157-163.

8. Koltover V.K. Reliability and longevity of biological systems: the free-radical redox timer of aging. In: Redox Signaling and Biomarkers in Ageing. Healthy Ageing and Longevity (ed. U. Çakatay). Springer, London, 2022, v. 15, pp. 21-44.

9. Koltover V.K., Skipa T.A. Antioxidant pharmacology. In: Anti-Aging Pharmacology (ed. V. Koltover). Acad. Press/Elsevier, San Diego, 2023, pp. 341-366.