Экспериментальное исследование динамики ДНК и возникновения открытых состояний ограничено пространственным разрешением доступных биофизических инструментов [1]. По этой причине, основным методом исследования открытых состояний ДНК является математическое моделирование [2].

Л.В. Якушевич была предложена теоретическая модель ДНК, которая рассматривает открытое состояние как результат вращения пар оснований [3]. Эта модель учитывает водородные связи между парами оснований, а также стэкинг между соседними парами оснований, недостаток данной модели состоит в том, что не учитываются колебания оснований в крайних парах.

Л.В. Якушевич получила аналитическое решение данной модели в виде кинка при усреднении коэффициентов уравнений, данное решение не учитывает спиральный характер структуры ДНК и взаимодействие угловых смещений азотистых оснований. Кроме того, решение типа кинк может быть получено только в случае однородной синтетической ДНК. В работе [4] было показано, что ряд упрощений (усреднение характеристик цепочки ДНК) приводит к снижению достоверности решения.

Модель, представленная выше, является угловой, такие модели предсказывают движение солитонов по цепочке дезоксирибонуклеиновой кислоты. Хорошо известным примером трансляционных моделей является модель Пейярда ‒ Бишопа (PB) [5, 6], а также две ее расширенные версии. Они представляют собой геликоидальные модели PB (HPB) и модель Пейярда – Бишопа – Доксуа (PBD). Основным требованием к трансляционному подходу является описание комплементарных Н-связей с помощью нелинейного потенциала. Модель Пейярда ‒ Бишопа предполагает, что молекула дезоксирибонуклеиновой кислоты состоит из двух цепочек полинуклеотидов и представляет собой две цепочки дисков, которые связаны между собой продольными и поперечными пружинами. Продольные взаимодействия представляют собой сильные ковалентные связи, моделируемые гармоническими потенциалами. Поперечные взаимодействия между нуклеотидами, принадлежащими к разным цепям, являются слабыми водородными взаимодействиями, требующими ангармонического потенциала.

Другим, не менее интересным механическим методом, является концепция самонапряженных конструкций или тенсегрити, его суть заключается в описании поведения биокомплексных систем. Данная модель клетки объясняет, как ее механическое поведение возникает в результате физических взаимодействий между различными системами молекулярных нитей, которые формируют цитоскелет [7, 8].

Каждая модель имеет свои преимущества и недостатки. Так, угловая модель Якушевич позволяет моделировать водородные связи между основаниями. На основе расчетов, проведенных с помощью угловой модели, нами было установлено, что изотопный ^2H/^1H состав среды оказывает значительное влияние на вероятность возникновения открытых состояний [9, 10]. Представленное в работе [11] исследование показало, что наличие дейтерия в цепочке нуклеотидов может вызывать в зависимости от величины энергии разрыва водородной связи как увеличение, так и уменьшение вероятности возникновения открытых состояний. Также было показано влияние частот в диапазоне от 10^(-11) с^(-1) до 10^(-8) с^(-1) внешнего периодического воздействия на динамику молекулы ДНК. Под воздействием внешней периодической силы молекула ДНК может совершать колебательные движения с частотой отличной от частоты внешнего воздействия.

Численное решения механической математической модели молекулы ДНК для гена интерферона альфа 17 и фрагмента гена дрозофилы показало, что при увеличении вязкости среды скорость изменения угловых колебаний азотистых оснований уменьшается, что приводит к их стабилизации, в свою очередь, уменьшение вязкости среды приводит к обратному эффекту: увеличению скорости угловых отклонений азотистых оснований и увеличению угловых деформаций нитей ДНК. Таким образом, уменьшение вязкости среды вызывает нестабильность молекулы ДНК, которая со временем только увеличится [12].

При воздействии торсионного момента на молекулу ДНК возникают вращательные движения азотистых оснований, что приводит к возникновению открытых состояний, которые чаще всего образуются на краях молекулы ДНК и в областях с преобладанием A–T азотистых пар оснований [13]. Вероятность появления открытых состояний при ситуации, когда торсионный момент прикладывается к определенной части гена, зависит от содержания в этой области A–T пар, от размера этой области и времени воздействия торсионного момента на этот участок гена.



СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. A.L.B. Pyne, A. Noy, K.H.S. Main, et al., Nature Communications 12, 1053 (2021).

2. M. Manghi, N. Destainville, Physics Reports, 631 (2015).

3. L.V. Yakushevich, Physics Letters A. 136, 413 (1989).

4. М.И. Дpоботенко, C.C. Джимак, А.А. Cвидлов и др., Биофизика 63 (2), 258 (2018).

5. M. Peyrard, A.R. Bishop, Physical Review Letters 62, 2755 (1989).

6. T. Dauxois, M. Peyrard, A.R. Bishop, Physical Review E. 47, 684 (1993).

7. D. E. Ingber, Journal of Cell Science, 116, 1397 (2003).

8. Ю.Д. Нечипуренко, Р.В. Полозов и Д.Ю. Нечипуренко в Математика. Компьютер. Образование., под ред. Г.Ю.Ризниченко (М.-Ижевск: НИЦ "Регулярная и хаотическая динамика", 2006), с. 392-402.

9. A. A. Basov, M.I. Drobotenko, A. A. Svidlov et al., Molecules 25 (16), 3753 (2020).

10. A.A. Svidlov, M.I. Drobotenko, A. A. Basov et al., Physics of Wave Phenomena 29 (2),180 (2021).

11. A.A. Svidlov, M.I. Drobotenko, A.A. Basov et al., International Journal of Molecular Sciences 22 (15),7873 (2021).

12. A.A. Svidlov, M.I. Drobotenko, A.A. Basov et al., Entropy 23 (11), 1446 (2021).

13. S. Dzhimak, A. Svidlov, A. Elkina et al., International Journal of Molecular Sciences 23 (8), 4428 (2022).

Experimental studies of the DNA dynamics and open state generation are limited by the spatial resolution of the available biophysical tools [1]. Mathematical modeling is therefore a main method to study the open states of DNA [2].

L.V. Yakushevich proposed a theoretical model of DNA, considering the open state as a result of base pair rotation [3]. This model considers hydrogen bonds between base pairs and stacking interactions between neighbor base pairs are accounted for in the model. The disadvantage of this model is that the fluctuations of the bases in the extreme pairs are not taken into account.

L.V. Yakushevich Yakushevich obtained an analytical solution of the model with the averaged equation coefficients, this solution does not take into account the helical nature of the DNA structure and the interaction of angular displacements of nitrogenous bases. In addition, a kink-type solution can only be obtained in the case of homogeneous synthetic DNA. Several simplifications (averaging the characteristics of a DNA strand) were shown to impair the significance of the solution [4].

The above models are angular and predict soliton movement along the DNA molecule. The Peyrard- Bishop (PB) model [5, 6], and its two expanded versions provide well-known examples of translational models. The two versions are the helicoid Peyrard–Bishop model and the Peyrard–Bishop–Dauxois model. A main requirement to the translational approach is that a nonlinear potential is used to describe the complementary H bonds. The Peyrard–Bishop model assumes that a DNA molecule consists of two polynucleotide strands and imitates the strands by two chains of disks, which are connected together via longitudinal and transverse springs. Longitudinal interactions are strong covalent bonds, which are modeled using harmonic potentials. Transversal interactions between nucleotides of different strands are week hydrogen interactions, and require an anharmonic potential.

The method of self-stressed, or tensegrity, structures is no less interesting. The method is used to describe the behavior of complex biological systems. A respective model of the cell explains how mechanical cell behavior arises as a result of physical interactions between various systems of molecular threads that form the cytoskeleton [7, 8].

Each model has its advantages and disadvantages. Thus, the Yakushevich angular model allows modeling hydrogen bonds between bases. Based on calculations carried out using the angular model, we found that the isotopic ^2H/^1H composition of the medium has a significant effect on the probability of occurrence of open states [9, 10]. Deuterium present in a nucleotide chain was shown to decrease or to increase the probability for an open state to arise, depending on the energy of hydrogen bond breakage. [11]. External periodic factors with frequencies ranging from 10^(-11) to 10^(-8) s^(–1) were shown to affect the dynamics of the DNA molecule. In response to an external periodic force, oscillatory movements may arise in the DNA molecule with a frequency differing from that of the external factor.

Numerical solutions were obtained with the mechanical mathematical model of the DNA molecule for the interferon α17 gene and a Drosophila gene fragment. The results showed that the rate of changes in angular oscillations of nitrogenous bases decreases with the increasing viscosity of the medium, leading to base stabilization. Oppositely, a decrease in medium viscosity increases the angular deflection velocity of nitrogenous bases and increases angular deformations of DNA strands. Thus, a decrease in medium viscosity causes DNA instability, which increases with time [12].

A torsion moment applied to the DNA molecule causes rotational movements of nitrogenous bases and thus leads to the formation of open states, which most often arise at the ends of the DNA molecule and in regions where A–T base pairs predominate [13]. The probability for an open state to form when a torsion moment is applied to a certain gene region depends on the A-T content of the region, the region size, and the time during which the torsion moment acts on the region.



REFERENCES

1. A.L.B. Pyne, A. Noy, K.H.S. Main, et al., Nature Communications 12, 1053 (2021).

2. M. Manghi, N. Destainville, Physics Reports, 631 (2015).

3. L.V. Yakushevich, Physics Letters A. 136, 413 (1989).

4. M. I. Drobotenko, S. S. Dzhimak, A. A. Svidlov, et al.,Biophysics 63 (2), 177 (2018).

5. M. Peyrard, A.R. Bishop, Physical Review Letters 62, 2755 (1989).

6. T. Dauxois, M. Peyrard, A.R. Bishop, Physical Review E. 47, 684 (1993).

7. D. E. Ingber, Journal of Cell Science, 116, 1397 (2003).

8. Yu. D. Nechipurenko, R. V. Polozov, and D. Yu. Nechipurenko, Mathematics. Computer. Education, Ed. by G. Yu. Riznichenko (Moscow-Izhevsk, NuchnoIssled. Tsentr “Regulyarnaya Khaoticheskaya Dinamika”, Izhevsk. Inst. Komp. Issled., Moscow, 2006) [in Russian].

9. A. A. Basov, M.I. Drobotenko, A. A. Svidlov et al., Molecules 25 (16), 3753 (2020).

10. A.A. Svidlov, M.I. Drobotenko, A. A. Basov et al., Physics of Wave Phenomena 29 (2),180 (2021).

11. A.A. Svidlov, M.I. Drobotenko, A.A. Basov et al., International Journal of Molecular Sciences 22 (15),7873 (2021).

12. A.A. Svidlov, M.I. Drobotenko, A.A. Basov et al., Entropy 23 (11), 1446 (2021).

13. S. Dzhimak, A. Svidlov, A. Elkina et al., International Journal of Molecular Sciences 23 (8), 4428 (2022).