В настоящее время различными научными группами активно разрабатываются электромеханические модели ткани сердечной мышцы, миокарда, для дальнейшего приложения таких моделей в персонализированном численном моделировании сердца и отдельных его камер. В том числе, широко исследуются явления волн re-entry, выражающиеся, в частности, в образовании отрывающихся и закручивающихся волн возбуждения в миокарде сердечной стенки. Представленные в научной литературе модели редко подробно описывают механику сердечной мышцы, что представляется важным для описания наблюдаемой в эксперименте и клинике механо-электрической обратной связи: снижения скорости проводимости при растяжении миокарда. Хотя существует ряд моделей, учитывающих влияние деформаций миокарда на динамику волн электрического возбуждения в его стенке, чаще всего такая обратная связь основана на зависимости от деформаций проводимости некоторых ионных каналов в клеточной мембране и/или прямого влияния геометрии ткани на её проводимость вследствие изменения длины и площади поперечного сечения проводника. В то же время, экспериментальные данные показывают, что вклад этих эффектов незначителен по сравнению с эффектами, вызванными изменением ёмкости клеточной мембраны при растяжении сердечной мышцы [1].



В докладе представлены результаты приложения электромеханической модели миокарда, разработанной нами ранее [2], к задаче электрического возбуждения и механического сокращения образца миокарда с невозбудимой и непроводящей областью. Модель объединяет в себе блок, описывающий электрофизиологию миокарда простой феноменологической моделью Алиева-Панфилова [3], с детальной моделью механики сокращения миокарда и его активации [4]. Уравнения, задающие электромеханическое сопряжение, включая процессы кальций-инициированного высвобождения кальция, были взяты из модели [5] с некоторыми модификациями и упрощениями, позволившими полной модели воспроизводить важные зависимости силы сокращения и скорости расслабления сердечной мышцы от частоты её стимуляции при сравнительно небольших вычислительных потребностях модели. Модель также описывает механо-электрическую обратную связь в виде зависимости ёмкости мембраны кардиомиоцита от деформаций. При этом было учтено, что изменение ёмкости мембраны и, соответственно, скорости проведения волн возбуждения отстаёт от деформаций. Также принимали во внимание существование двух различных компонент проводимости миокарда: проводимости цитоплазмы клетки, которая меняется при деформации миокарда, и проводимости клеточной мембраны, которая не зависит от деформации.



В рамках исследования рассматривали два типа задач сокращения образца миокардиальной ткани, предрастянутого вдоль направления мышечных волокон, выбранного постоянным во всём образце, и упруго закреплённого с двух сторон. Образцы в задачах первого типа содержали узкую невозбудимую и непроводящую области, а возбуждение инициировали на небольшом участке границы, примыкающем к данной области. В задачах второго типа рассматривали образцы с невозбудимой областью в центре, вызывая спиральные волны возбуждения-сокращения путём подачи двух последовательных электрических стимулов на границе. Задачи решали численно методом конечных элементов с одновременным решением в каждой точке интегрирования каждого элемента системы обыкновенных дифференциальных уравнений клеточной модели.



Результаты моделирования показали, что при некоторых условиях, таких как повышенная частота стимуляции образца (2 Гц) и повышенный порог возбуждения ткани, происходит отрыв волн возбуждения-сокращения от границ невозбудимых областей и их закручивание вблизи границ таких участков. В том случае, если при проведении этих численных экспериментов была отключена механо-электрическая обратная связь, отрыва волн не наблюдали. Эти результаты, на наш взгляд, демонстрируют значимость учёта влияния деформаций на электрофизиологию миокарда при моделировании его возбуждения и сокращения, что в свою очередь показывает необходимость корректного описания напряжённо-деформированного состояния миокарда электромеханическими моделями, даже если они используются только для изучения динамики волн возбуждения. Результаты также показывают возможное влияние механо-электрической обратной связи на возникновение аритмий.



Работа поддержана грантом РНФ № 22-71-10007.



Список литературы.

1. Pfeiffer ER, Wright AT, Edwards AG, et al. Caveolae in ventricular myocytes are required for stretch-dependent conduction slowing. J Mol Cell Cardiol. 2014;76:265-274. doi:10.1016/j.yjmcc.2014.09.014.

2. Syomin F, Osepyan A, Tsaturyan A. Computationally efficient model of myocardial electromechanics for multiscale simulations. PloS One. 2021;16(7):e0255027. doi:10.1371/journal.pone.0255027.

3. Aliev RR, Panfilov AV. A simple two-variable model of cardiac excitation. Chaos, Solitons Fractals. 1996;7:293-301. doi:10.1016/0960-0779(95)00089-5.

4. Syomin FA, Tsaturyan AK. A simple model of cardiac muscle for multiscale simulation: passive mechanics, crossbridge kinetics and calcium regulation. J Theor Biol. 2017;420:105-116. doi:10.1016/j.jtbi.2017.02.021.

5. ten Tusscher KH, Panfilov AV. Alternans and spiral breakup in a human ventricular tissue model. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2006; 291(3):H1088-H1100. doi:10.1152/ajpheart.00109.2006.

Currently, various scientific groups are actively developing electromechanical models of the tissue of the cardiac muscle, myocardium, aiming for further application of such models in personalized numerical simulation of the heart and its chambers. In particular, the phenomena of re-entry waves are widely studied, which include the formation of detaching and twisting excitation waves in the myocardium of the heart wall. The models presented in the scientific literature rarely describe the mechanics of the cardiac muscle in detail, which is important for reproduction of mechano-electrical feedback observed in experiments and clinical practice: a decrease in the myocardial conduction velocity upon its stretch. Although there are a number of models that take into account the effect of myocardial strain on the dynamics of the waves of electrical excitation within myocardial wall, such feedback is often based on the strain dependence of the conductivity of some ion channels of the cell membrane and/or the direct effect of the tissue geometry on its conductivity due to changes in the length and area of the conductor. At the same time, experimental data show that the contribution of these effects is insignificant compared to the effects caused by a change in the capacitance of the cell membrane during cardiac muscle stretch [1].



The report presents the results of an application of the electromechanical model of the myocardium, developed by the authors earlier [2], to the problem of electrical excitation and mechanical contraction of a myocardial sample with a non-excitable and non-conductive region. The model combines a block that describes the electrophysiology of the myocardium by a simple phenomenological Aliev-Panfilov model [3] with a detailed model of the mechanics of myocardial contraction and activation [4]. The equations specifying the electromechanical coupling, including the processes of calcium-induced calcium release, were taken from the model [5] with some modifications and simplifications, which allowed the complete coupled model to reproduce important dependences of the contraction force and relaxation rate of the cardiac muscle on the its stimulation frequency with relatively small computational requirements of the model. The model also describes the mechano-electrical feedback in the form of a dependence of the capacity of the cardiomyocyte membrane on strain. At the same time, we took into account that the change in the capacitance of the membrane and, accordingly, the conduction velocity of the excitation waves lags behind the strain. The existence of two different components of myocardial conductivity was also taken into account: the conductivity of the cell cytoplasm, which changes with myocardial strain, and the strain-independent conductivity of the cell membrane.



The simulation results showed that under certain conditions, such as an increased stimulation frequency (2 Hz) of the sample and an increased tissue excitation threshold, excitation-contraction waves detach from the boundaries of non-excitable regions and twist around them. In the case when the mechano-electrical feedback was turned off during these numerical experiments, no wave detachment was observed. These results, in our opinion, demonstrate the importance of consideration for the effect of strain on the myocardium electrophysiology in the simulations of its excitation and contraction, which, in its turn, shows that a correct description of the stress-strain state of the myocardium by electromechanical models is required, even if they are used only to study the dynamics of excitation waves. The results also show the possible influence of mechano-electrical feedback on the occurrence of arrhythmias.



The study was supported by Russian Science Foundation grant #22-71-10007.



References.

1. Pfeiffer ER, Wright AT, Edwards AG, et al. Caveolae in ventricular myocytes are required for stretch-dependent conduction slowing. J Mol Cell Cardiol. 2014;76:265-274. doi:10.1016/j.yjmcc.2014.09.014.

2. Syomin F, Osepyan A, Tsaturyan A. Computationally efficient model of myocardial electromechanics for multiscale simulations. PloS One. 2021;16(7):e0255027. doi:10.1371/journal.pone.0255027.

3. Aliev RR, Panfilov AV. A simple two-variable model of cardiac excitation. Chaos, Solitons Fractals. 1996;7:293-301. doi:10.1016/0960-0779(95)00089-5.

4. Syomin FA, Tsaturyan AK. A simple model of cardiac muscle for multiscale simulation: passive mechanics, crossbridge kinetics and calcium regulation. J Theor Biol. 2017;420:105-116. doi:10.1016/j.jtbi.2017.02.021.

5. ten Tusscher KH, Panfilov AV. Alternans and spiral breakup in a human ventricular tissue model. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2006; 291(3):H1088-H1100. doi:10.1152/ajpheart.00109.2006.