Сердечно-сосудистые заболевания представляют собой группу болезней сердца и кровеносных сосудов, в которую входят ишемическая болезнь сердца, сердечная недостаточность, пороки сердца и другие патологии. Данная группа заболеваний является одной из наиболее частых причин смерти в развитых странах [1]. Одним из наиболее распространенных заболеваний сердечно-сосудистой системы является персистирующая форма фибрилляции предсердий (ФП) – нарушения ритма сердца, способного привести к развитию сердечной недостаточности и внезапной сердечной смерти [2].

Распространенным методом лечения фибрилляции предсердий является хирургическая аблация – создание в ткани предсердия непроводящих зон топологии, способной предотвратить возникновение и развитие спиральных волн реентри. Эффективность этой процедуры крайне мала: на повторную операцию возвращается более половины пациентов [3], известны случаи проведения до 10-ти повторных операций. В данной работе описано создание системы помощи врачу при проведении хирургических аблаций, позволяющее повысить эффективность процедуры.

В основе системы лежит учёт гистологического анализа морфологии предсердной ткани. Ключевыми для данной работы являются идеи влияния клеточной морфологии на волновую динамику в ткани, а также роли фиброза в возникновении и развитии спиральных волн реентри (фиброз выступает в качестве субстрата для возникновения спиральных волн) [4].

По результатам исследования создается математическая модель ткани предсердий пациента, с использованием которой можно определить оптимальные протоколы аблации.

Математическая модель морфологии клеток основана на клеточной модели Поттса [5]. Данная модель характеризует морфологию сердечной ткани с рассмотрением двух типов клеток – кардиомиоцитов и фибробластов. Электромеханическая функция сердца выполняется возбудимыми клетками – кардиомиоцитами, которые способны генерировать потенциал действия и механическое сокращение. Невозбудимые клетки – фибробласты, их взаимное расположение с возбудимыми клетками может существенно повлиять на распространение волны. Взаимодействие между кардиомиоцитами, фибробластами и внеклеточными белками приводит к формированию сложной текстуры ткани. Данная ячеистая структура взаимодействия лежит в основе модели Поттса.

Создание пациент-специфичной компьютерной модели происходит в несколько этапов. Изначально снимаются электрофизиологические данные одиночных клеток с биоптата пациентов методом patch-clamp [6], далее на основе математической модели морфологии клеток генерируется неоднородная сердечная ткань.

В ходе разработки модели выполняются следующие задачи:

• получение, иммуногистохимия и конфокальная микроскопия срезов предсердной ткани пациентов (патанатомический материал) с фиброзом и без. Окрашивание тонких срезов, подготовленных на криотоме, осуществляется красителями DAPI, f-actin, a-actinin для оценки количественного и структурного анализа морфологии клеток;

• разработка модели морфологии одиночного предсердного кардиомиоцита и фибробласта в 2D по данным срезов пациентов c учетом наблюдаемых и варьируемых (итерационных) параметров морфологии (площадь клетки, поперечные размеры клетки, число выступов в мембране – подий, энергия взаимодействия клеток и др.);

• разработка и адаптация предсердной модели электрофизиологии по данным электрофизиологии клеточного материала пациентов (полученных с помощью метода patch-clamp и оптического картирования);

• разработка модели человеческой предсердной ткани, воспроизводящей проведение возбуждения и предсказывающей вероятность возникновения спиральной волны в 2D-ткани на основе полученных данных морфологии клеток и их электрофизиологии.

В результате будет создана система поддержки принятия хирургических решений в форме программного обеспечения, выполняющая следующие функции:

• определение фиброзных участков и характера фиброза по данным МРТ- и КТ- снимков пациентов;

• анализ и моделирование выявленных участков с точки зрения структуры ткани предсердий;

• представление результата анализа в форме визуализирующей карты предсердий с возможными очагами аритмий и предсказанными местами для проведения операции аблации.

Использованные источники:

1. ESC Guidelines for the diagnosis and management of atrial fibrillation developed in collaboration with the European Association of Cardio-Thoracic Surgery, 2020.

2. Verma MS, Terricabras M, Verma A. The Cutting Edge of Atrial Fibrillation Ablation. Arrhythm Electrophysiol Rev. 2021 Jul;10(2):101-107. doi: 10.15420/aer.2020.40. PMID: 34401182; PMCID: PMC8335866.

3. Goulden CJ, Hagana A, Ulucay E, Zaman S, Ahmed A, Harky A. Optimising risk factors for atrial fibrillation post-cardiac surgery. Perfusion. 2022;37(7):675-683. doi:10.1177/02676591211019319.

4. Kudryashova, N., Tsvelaya, V., Agladze, K. et al. Virtual cardiac monolayers for electrical wave propagation. Sci Rep 7, 7887, 2017, https://doi.org/10.1038/s41598-017-07653-3.

5. Marée, A.F.M., Grieneisen, V.A., Hogeweg, P. (2007). The Cellular Potts Model and Biophysical Properties of Cells, Tissues and Morphogenesis. In: Anderson, A.R.A., Chaplain, M.A.J., Rejniak, K.A. (eds) Single-Cell-Based Models in Biology and Medicine. Mathematics and Biosciences in Interaction. Birkhäuser Basel. https://doi.org/10.1007/978-3-7643-8123-3_5.

6. Neher, Erwin, and Bert Sakmann. The Patch Clamp Technique. Scientific American 266, no. 3 (1992): 44–51. http://www.jstor.org/stable/24938980.

Cardiovascular diseases are a group of diseases of the heart and blood vessels, which includes coronary heart disease, heart failure, heart defects and other pathologies. This group of diseases is one of the most common causes of death in developed countries [1]. One of the most common diseases of the cardiovascular system is a persistent form of atrial fibrillation (AF) - a violation of the heart rhythm that can lead to the development of heart failure and sudden cardiac death [2].

A common method of treating atrial fibrillation is surgical ablation – the creation of non-conducting topology zones in the atrial tissue that can prevent the occurrence and development of spiral reentry waves. The effectiveness of this procedure is extremely low: more than half of the patients return for repeated surgery [3], there are cases of up to 10 repeated operations. This paper describes the creation of a system of assistance to a doctor during surgical ablations, which allows to increase the effectiveness of the procedure.

The system is based on the consideration of histological analysis of atrial tissue morphology. The key ideas for this work are the influence of cellular morphology on the wave dynamics in the tissue, as well as the role of fibrosis in the occurrence and development of spiral reentry waves (fibrosis acts as a substrate for the occurrence of spiral waves) [4].

Based on the results of the study, a mathematical model of the patient's atrial tissue is created, using which it is possible to determine the optimal ablation protocols.

The mathematical model of cell morphology is based on the Potts cell model [5]. This model characterizes the morphology of cardiac tissue with consideration of two types of cells – cardiomyocytes and fibroblasts. The electromechanical function of the heart is performed by excitable cells – cardiomyocytes, which are able to generate an action potential and mechanical contraction. Non–excitable cells are fibroblasts, their mutual arrangement with excitable cells can significantly affect the propagation of the wave. The interaction between cardiomyocytes, fibroblasts and extracellular proteins leads to the formation of a complex tissue texture. This cellular structure of interaction is the basis of the Potts model.

The creation of a patient-specific computer model takes place in several stages. Initially, the electrophysiological data of single cells are removed from the biopsy of patients by the patch-clamp method [6], then an inhomogeneous cardiac tissue is generated based on a mathematical model of cell morphology.

During the development of the model, the following tasks are performed:

• preparation, immunohistochemistry and confocal microscopy of sections of atrial tissue of patients (pathanatomic material) with and without fibrosis. Staining of thin sections prepared on cryotome is carried out with dyes DAPI, f-actin, a-actinin to evaluate the quantitative and structural analysis of cell morphology;

• development of a model of morphology of atrial single cardiomyocyte and fibroblast in 2D according to patient sections, taking into account observed and variable (iterative) morphology parameters (cell area, transverse cell dimensions, number of protrusions in the membrane, energy of cell interaction, etc.);

• development and adaptation of atrial electrophysiology model according to electrophysiology of patients' cell material (obtained using the patch-clamp method and optical mapping);

• development of a model of human atrial tissue reproducing the excitation and predicting the probability of a spiral wave in 2D tissue based on the obtained data of cell morphology and their electrophysiology.

As a result, a surgical decision support system will be created in the form of software that performs the following functions:

• determination of fibrous areas and the nature of fibrosis according to MRI and CT scans of patients;

• analysis and modeling of identified areas from the point of view of the structure of atrial tissue;

• presentation of the analysis result in the form of a visualizing map of the atria with possible arrhythmia foci and predicted locations for ablation surgery.

Sources used:

1. ESC Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Atrial Fibrillation, developed in collaboration with the European Association of Cardio-Thoracic Surgery, 2020.

2. Verma MS, Terrikabras M, Verma A. The leading edge of ablation in atrial fibrillation. Electrophysiol Arrhythmia Rev. 2021 July;10(2):101-107. doi: 10.15420/aer.2020.40. PMID: 34401182; PMCID: PMC8335866.

3. Gulden S.J., Hagan A, Ulukai E, Zaman S, Ahmed A, Harki A. Optimization of risk factors for atrial fibrillation after cardiac surgery. Perfusion. 2022;37(7):675-683. doi:10.1177/02676591211019319.

4. Kudryashova N., Tsvelaya V., Agladze K. et al. Virtual cardiac monolayers for the propagation of electric waves. Sci Rep 7, 7887, 2017, https://doi.org/10.1038/s41598-017-07653-3.

5. Mare, A.F.M., Grineisen, V.A., Hogeweg, P. (2007). Potts cell model and biophysical properties of cells, tissues and morphogenesis. In: Anderson, A.R.A., Chaplain, M.A.J., Reinyak, K.A. (eds.) Unicellular models in biology and medicine. Mathematics and biological sciences in interaction. Birkhauser Basel. https://doi.org/10.1007/978-3-7643-8123-3_5.

6. Neher, Erwin and Bert Sackmann. Overhead clamping technique. Scientific American 266, № 3 (1992): 44-51. http://www.jstor.org/stable/24938980.