Известно, что тромбоциты реагируют на гидродинамические условия течения крови вследствие их взаимодействия с молекулами фактора фон Виллебранда (VWF) [Löf et al., 2017]. В условиях низких напряжений сдвига молекулы VWF, ассоциированные с тромбоцитами, находятся в глобулярной форме, не активируя тромбоциты. Однако в условиях высоких напряжений сдвига молекулы VWF могут испытывать конформационные изменения, переходя в развернутую форму. При этом размотанные молекулы VWF, связываясь с большим числом тромбоцитарных рецепторов, запускают в тромбоцитах сигнальные каскады, ведущие к их активации. В результате может провоцироваться развитие серьезных осложнений, таких как инфаркты и инсульты. Учитывая распространенность указанных тромботических осложнений, представляет интерес разработка подхода для оценки риска гидродинамической активации тромбоцитов в интенсивных течениях крови.

В условия активации тромбоцитов в нестационарных течениях должны входить как величина, так и длительность сдвиговых напряжений. Одной из характеристик, учитывающей оба фактора, является кумулятивное напряжение сдвига [Bluestein et al., 1997]. Данная характеристика определяется как интеграл от напряжения сдвига вдоль участка траектории тромбоцита, проходящего через зону повышенных сдвиговых напряжений. Превышение кумулятивным напряжением сдвига определенного критического значения инициирует сдвиговую активацию тромбоцитов.

Целью данной работы является моделирование гидродинамической активации тромбоцитов при постановке катетеров, используемых при проведении процедур гемодиализа. Для данного типа катетеров характерны интенсивные потоки крови. Развиваемые в катетерах повышенные сдвиговые напряжения могут провоцировать запуск гидродинамической активации тромбоцитов с последующим тромбообразованием ниже по течению.

В рамках работы исследовались процессы активации тромбоцитов в венах, используемых для гемодиализа. Такого рода процедуры подразумевают использование двух катетеров. Через первый кровь забирается из вены в диализный аппарат, осуществляющий очищение крови, через второй она возвращается обратно. В ходе проведенных расчётов принималось во внимание, что критическая величина кумулятивного напряжения сдвига зависит от размера VWF [Pushin et al., 2020]. В качестве меры, характеризующей риск гидродинамической активации, выступала усредненная за сердечный цикл степень активированных тромбоцитов на выходе из рассматриваемого сосуда [Pushin et al., 2021]. В работе исследовалось влияние интенсивности течения крови, длины макромолекул VWF на запуск гидродинамической активации тромбоцитов для ряда представляющих интерес постановок катетеров.

Проведенный анализ позволил ранжировать влияние исследованных факторов по степени риска активации тромбоцитов. Сформулированы рекомендации по постановке гемодиализных катетеров для снижения риска тромботических осложнений.



Литература

Löf, A., Müller, J. P., & Brehm, M. A. (2018). A biophysical view on von Willebrand factor activation. Journal of cellular physiology, 233(2), 799-810.

Bluestein, D., Niu, L., Schoephoerster, R. T., & Dewanjee, M. K. (1997). Fluid mechanics of arterial stenosis: relationship to the development of mural thrombus. Annals of biomedical engineering, 25(2), 344-356.

Pushin, D. M., Salikhova, T. Y., Zlobina, K. E., & Guria, G. T. (2020). Platelet activation via dynamic conformational changes of von Willebrand factor under shear. PLoS ONE, 15(6), e0234501.

Pushin, D. M., Salikhova, T. Y., Biryukova, L. S., & Guria, G. T. (2021). Loss of Stability of the Blood Liquid State and Assessment of Shear-Induced Thrombosis Risk. Radiophysics and Quantum Electronics, 63(9), 804-825.

Platelets are sensitive to blood shear conditions via the interaction with specific macromolecular sensors known as von Willebrand factor [Löf et al., 2017]. VWF macromolecules being bounded to platelet surface keep a globular conformation under low shear stress. However, high shear stress can induce a VWF globule-stretch transition. The stretched VWF macromolecules are capable of interacting with multiple platelet receptors. The multivalent binding may trigger a platelet activation, resulting in the development of life-threatening thrombotic complications (heart attack, stroke). It is of great interest to develop an approach for the estimation of shear-induced platelet activation risk in high shear flow.

The platelet activation condition includes both magnitude and duration of shear stress. Cumulative shear stress is an indicator accounting for both factors [Bluestein et al., 1997]. The indicator is defined as an integral of shear stress along the part of platelet trajectory passing through a high shear zone. If cumulative shear stress exceeds a definite threshold value, shear induced platelet activation will take place.

This work is aimed at the modeling of shear induced platelet activation in catheters used for hemodialysis. The latter procedure requires two catheters. The first catheter is used to draw blood from a vein into the dialysis machine and the second one allows cleaned blood to return to the same vein. The shear stress inside both catheters is high enough to induce platelet activation and accompanied by downstream thrombus formation. Platelet activation modeling was conducted using recently established dependence of threshold cumulative shear stress value on VWF size [Pushin et al., 2020]. As a measure of shear induced platelet activation intensity the cycle-averaged proportion of activated platelets in convective flux at the vein outlet was used [Pushin et al., 2021]. The influence of flow rate through catheters and VWF size on risk of shear induced platelet activation arising in several commonly used catheter configurations was investigated.

The conducted analysis allows us to rank the catheter configurations according to presumable risk of platelet activation. Practical recommendations on lowering the risk of thrombus formation during hemodialysis were formulated.



References

Löf, A., Müller, J. P., & Brehm, M. A. (2018). A biophysical view on von Willebrand factor activation. Journal of cellular physiology, 233(2), 799-810.

Bluestein, D., Niu, L., Schoephoerster, R. T., & Dewanjee, M. K. (1997). Fluid mechanics of arterial stenosis: relationship to the development of mural thrombus. Annals of biomedical engineering, 25(2), 344-356.

Pushin, D. M., Salikhova, T. Y., Zlobina, K. E., & Guria, G. Th. (2020). Platelet activation via dynamic conformational changes of von Willebrand factor under shear. PLoS ONE, 15(6), e0234501.

Pushin, D. M., Salikhova, T. Yu., Biryukova, L. S., & Guria, G. Th. (2021). Loss of Stability of the Blood Liquid State and Assessment of Shear-Induced Thrombosis Risk. Radiophysics and Quantum Electronics, 63(9), 804-825.