Биомолекулярная сольватация в растворах играет одну из определяющих ролей в протекании множества жизненно важных процессов. В живом организме биомолекулы вовлечены в большое количество межмолекулярных взаимодействий – с водой (гидратация), между собой (ассоциация, самоагрегация), с присутствующими в среде ионами (ассоциация) или с лигандами (комплексообразование). От специфики проявления этих взаимодействий существенным образом зависит их биологическая активность. Однако определение параметров гидратации, ассоциации, комплексообразования молекул с помощью экспериментальных методов во многих случаях представляет значительную проблему, как техническую, так и финансовую. Чрезвычайно затратными для сольватированных биомолекул оказываются и расчеты методами численного моделирования.

В докладе обсуждаются проблемы неэмпирического исследования эффектов сольватации, включая расчеты свободной энергии гидратации биомолекулы и свободной энергии связывания белок-лиганд. Для преодоления проблем точности и скорости таких расчетов предлагается использовать теорию классического функционала атомной плотности с рядом новых подходов. Первая методика направлена на корректный анализ трехмерной гидратной структуры с использованием новой простой процедуры точного определения толщины гидратной оболочки и гидратных чисел биомолекул. Второй подход реализуется путем расчета параметров комплексообразования биомолекул в ограниченной области их гидратной оболочки для увеличения скорости расчетов. Третья методика основана на новой параметризации функционала свободной энергии сольватации (гидратации) для повышения точности расчетов. Применение этих подходов для in silico исследования биомолекулярной гидратации рассмотрены на примере белков - ингибитора бычьего панкреатического трипсина (BPTI) и тирозинфосфатазы 1В (PTP1B), а также ряда лекарственных соединений, для которых белок 1B (PTP1B) является мишенью. Представлены также результаты для комплекса с участием рецептор-связывающего домена (RBD) шиповидного (S) белка вируса SARS-CoV-2 и ангиотензинпревращающего фермента рецептора клеточной мембраны человека (hACE2).



Работа выполнена при финансовой поддержке Российского научного фонда (проект № 22-23-00184, https://rscf.ru/project/22-23-00184/)

Biomolecular solvation in solutions plays one of the important roles in the running of many vital processes. In a living organism, biomolecules are involved in a large number of intermolecular interactions such as the interactions with water (hydration), with each other (association, self-aggregation), with ions present in the media (association), or with ligands (complex formation). Their biological activity depends essentially on the specifics of the manifestation of these interactions. However, in many cases a determination of the parameters of hydration, association, or complex formation of molecules by the experimental methods presents a significant problem, not only technical but also the financial one. Simulations are also extremely costly for the solvated biomolecules.

In this contribution, the challenges in non-empirical study of the solvation effects are discussed, including the calculations of biomolecule hydration free energy and protein–ligand binding free energy. To overcome the problems of accuracy and speed of such calculations, it is proposed to use the classical site density functional theory with some new approaches. The first technique is aimed at the correct analysis of the three-dimensional hydration structure using a new straightforward procedure of accurately determining the thickness of the hydration shell and the hydration numbers of biomolecules. The second approach is realized by calculating the parameters of complex formation of biomolecules in a limited region of their hydration shell to increase the speed of calculations. The third methodology is based on new parameterization of the solvation (hydration) free energy functional to improve the accuracy of calculations. The application of these approaches to in silico study of biomolecular hydration are considered on the examples of proteins bovine pancreatic trypsin inhibitor (BPTI) and tyrosine phosphatase 1B (PTP1B) as well as a set of drug compounds for which protein 1B (PTP1B) is a target. The results are also presented for a complex involving the receptor-binding domain (RBD) of the SARS-CoV-2 spike (S) protein and the human cellular membrane receptor angiotensin-converting enzyme 2 (hACE2).



Acknowledgements This work was supported by the Russian Science Foundation (project No. 22-23-00184, https://rscf.ru/en/project/22-23-00184/).