Механические свойства клеток эукариот являются важными биофизическими маркерами онкологической патологии. В частности, существует большое количество прямых доказательств того, что опухолевые клетки являются более мягкими и менее вязкими по сравнению с клетками в норме. Также установлено, что жесткость клеток напрямую связана с инвазивазивностью опухолевого заболевания. В ряде других исследований показано, что метастатические раковые клетки, которые были выделены из опухоли, менее жесткие и обладают более высоким миграционным и инвазивным потенциалом, чем первичные опухолевые клетки. Кроме того, в последнее время появляется все больше данных о том, что цитоактиновый скелет живых клеток наряду с упругостью может проявлять признаки пластичности (ductility), а цитоскелет опухлевых клеток склонен к охрупчиванию (fradgility).

Можно выделить три ключевые особенности механического поведения клетки эукариот. В зависимости от экспериментального подхода и исследуемых временных масштабов клетки проявляют как упругие, так и вязкие свойства. Вязкоупругое поведение клетки может быть описано степенным законом с одним или двумя показателями степени для широкого спектра временных или частотных масштабов. Модуль упругости клеток пропорционален величине предварительной нагрузки, за исключением небольшой остаточной жесткости при нулевом предварительном нагружении. В настоящее время не существует модели, отражающей полную феноменологию механического поведения клетки эукариот.

Для теоретического исследования механики единичных клеток наиболее распространёнными являются структурно-механические и реологические модели со степенным законом, при этом они имеют серьезные недостатки. Для описания степенного характера вязкоупругого поведения клетки необходимо большое количество параллельно соединенных максвелловских элементов в структурно-механических моделях. В связи с этим появляется большое количество параметров, требующих экспериментальной идентификации и верификации. Наиболее зарекомендовавшей себя с точки зрения соответствия результатов экспериментов в широком диапазоне временных масштабов реологической моделью со степенным законом является модель с одним или более фрактальными элементами. Данные элементы описываются с помощью дробных производных, физический смысл которых с точки зрения структуры объекта исследования остается не ясным.

Основными компонентами, влияющими на механические свойства раковых клеток, являются цитоактиновый скелет, ядро и внеклеточная матрица. При рассмотрении выделенной из ткани, отдельной клетки цитоактиновый скелет можно представить, как активный механический элемент, ядро – как пассивный механический элемент, обладающий вязкоупругими свойствами, при этом влиянием внеклеточной матрицы можно пренебречь. Цитоактиновый скелет следует учитывать, как активный элемент механической системы ввиду двух экспериментально установленных фактов. Во-первых, при определенном внешнем механическом или биохимическом воздействии актиновые волокна стремятся ориентироваться в определенных направлениях. Во-вторых, в отсутствии каких-либо воздействий происходит деполимеризация волокон цитоскелета клетки.

Тогда механическое поведение клетки стоит рассматривать подобно характерным деформационным зависимостям полимерных систем. В следствии этого возможно предположить, что прогрессия нераковой клетки в раковую может сопровождаться фазовым переходом при механическом рассмотрении проблемы. Наиболее зарекомендовавшими себя подходами к исследованию фазовых переходов являются методы статистической термодинамики.

Целью работы является применение статистико-термодинамической теории к разработке теоретического описания механического поведения клетки эукариот, учитывающего её структурные свойства. В работе обсуждаются ориентационные свойства цитоактинового скелета клетки эукариот и вводится, описывающий их, параметр порядка. Получен вид свободной энергии актиновых волокон цитоскелета клетки. На основе первого и второго законов термодинамики, а также принципа Онсагера для линейного случая связи сил и потоков получены эволюционные уравнения для упругих и ориентационных элементов механической системы. Предложено использовать ориентационно-вязкоупругое тело как модель представительного объема клетки эукариот и получены эволюционные уравнения. Также введен спектр релаксации для структурно-механических моделей. Выполнено сопоставление результатов моделирования на основе различных существующих моделей клетки и предлагаемой в данной работе модели, кроме того проанализирована возможность описания двойного степенного закона вязкоупругой релаксации живых клеток.

Работа выполнена при поддержке Министерства науки и высшего образования Российской Федерации (Государственный контракт № АААА-А19-119013090021-5), а также поддержана Грантом Президента Российской Федерации для государственной поддержки молодых российских ученых (№ МК-44.2022.1.1).

The mechanical properties of eukaryotic cells are important biophysical markers of oncological pathology. In particular, there is a large amount of direct evidence that tumor cells are softer and less viscous compared to normal cells. It has also been found that cell stiffness is directly related to the invasiveness of tumor disease. A number of other studies have shown that metastatic cancer cells that have been isolated from the tumor are less rigid and have a higher migration and invasive potential than primary tumor cells. In addition, recently there is more and more evidence that the actin skeleton of living cells, along with elasticity, may show signs of ductility, and the cytoskeleton of tumor cells is prone to fradgility.

Three key features of the mechanical behavior of eukaryotic cells can be distinguished. Depending on the experimental approach and the time scales studied, the cells exhibit both elastic and viscous properties. The viscoelastic behavior of a cell can be described by a power law with one or two exponents for a wide range of time or frequency scales. The elastic modulus of the cells is proportional to the magnitude of the preload, with the exception of a small residual stiffness at zero preload. Currently, there is no model reflecting the complete phenomenology of the mechanical behavior of eukaryotic cells.

For the theoretical study of the mechanics of single cells, the most common are structural-mechanical and rheological models with a power law, while they have serious drawbacks. To describe the power-law character of the viscoelastic behavior of a cell, a large number of parallel connected Maxwell elements in structural and mechanical models are necessary. In this regard, there is a large number of parameters that require experimental identification and verification. The most proven rheological model with a power law in terms of correspondence of experimental results in a wide range of time scales is a model with one or more fractal elements. These elements are described using fractional derivatives, the physical meaning of which from the point of view of the structure of the object of study remains unclear.

The main components affecting the mechanical properties of cancer cells are the actin skeleton, nucleus and extracellular matrix. When considering a single cell isolated from tissue, the actin skeleton can be represented as an active mechanical element, the nucleus as a passive mechanical element with viscoelastic properties, while the influence of the extracellular matrix can be neglected. The actin skeleton should be considered as an active element of the mechanical system due to two experimentally established facts. Firstly, with a certain external mechanical or biochemical effect, actin fibers tend to orient themselves in certain directions. Secondly, in the absence of any effects, depolymerization of the fibers of the cytoskeleton of the cell occurs.

Then the mechanical behavior of the cell should be considered similar to the characteristic deformation dependencies of polymer systems. As a consequence, it is possible to assume that the progression of a non-cancerous cell into a cancerous one may be accompanied by a phase transition during a mechanical examination of the problem. The most proven approaches to the study of phase transitions are methods of statistical thermodynamics.

The aim of the work is to apply statistical-thermodynamic theory to the development of a theoretical description of the mechanical behavior of a eukaryotic cell, taking into account its structural properties. The orientation properties of the actin skeleton of eukaryotic cells are discussed and an order parameter describing them is introduced. The type of free energy of actin fibers of the cytoskeleton of the cell was obtained. On the basis of the first and second laws of thermodynamics, as well as the Onsager's principle for the linear case of the coupling of forces and flows, evolutionary equations for elastic and orientation elements of a mechanical system are obtained. It is proposed to use an orientation-viscoelastic body as a model of the representative volume of a eukaryotic cell and evolutionary equations are obtained. The relaxation spectrum for structural-mechanical models is also introduced. The results of modeling based on various existing cell models and the model proposed in this paper are compared, in addition, the possibility of describing the double power law of viscoelastic relaxation of living cells is analyzed.

The work was financially supported by the Ministry of Science and Higher Education of the Russian Federation (Government contract No. AAAA-A19-119013090021-5) and the Grant of the President of the Russian Federation for State support of young Russian scientists No. MK-44.2022.1.1 (Agreement No. 075-15-2022-362).