Сахарный диабет (СД) представляет собой группу эндокринных и метаболических нарушений различной этиологии, которые связаны с недостаточной секрецией инсулина β-клетками островков Лангерганса поджелудочной железы и различной степенью периферической резистентности к инсулину, приводящей к гипергликемии. Поиск новых подходов к лечению СД является одним из наиболее серьезных глобальных вызовов, стоящих перед современной наукой и системой здравоохранения во всем мире. Осложнения диабета включают повреждение многих органов-мишеней, в том числе сердца как одного из наиболее энергозатратных органов. Диабетическая кардиомиопатия сопровождается значительными нарушениями как структуры, так и функций кардиомиоцитов, что в конечном итоге может привести к развитию ишемического повреждения миокарда, сердечному приступу и смерти. Клеточные и молекулярные механизмы патогенеза диабетической кардиомиопатии включают повреждение кардиомиоцитов от конечных продуктов гликилирования и гиперпродукции АФК, нарушение утилизации субстратов и энергетического метаболизма, изменение ионного гомеостаза и развитие митохондриальной дисфункции в ткани миокарда.

Уридин – это пиримидиновый нуклеозид, который играет важную роль в поддержании клеточной функции и энергетического метаболизма. Как предшественник УТФ, уридин может активировать синтез гликогена. Метаболизм уридина тесно связан с гомеостазом глюкозы, метаболизмом липидов и обменом аминокислот путем регулирования ключевых ферментов и продуктов их реакции, таких как УТФ, дигидрооротатдегидрогеназа и уридинфосфорилаза, которые затем участвуют в системном метаболизме. Уридин и его производные широко используются для снижения цитотоксичности, подавления лекарственно-индуцированного стеатоза печени и улучшения нейрофизиологических функций. Наши более ранние исследования показали, что введение уридина предотвращает повреждение миокарда на моделях острой ишемии и ишемии/реперфузии у крыс путем восстановления активности систем антиоксидантной защиты и активации митохондриального АТФ-зависимого калиевого канала. Последние данные свидетельствуют о том, что уридин может регулировать работу комплексов дыхательной цепи митохондрий. Следовательно, уровень уридина в плазме и тканях может влиять на функционирование митохондрий и системный энергетический гомеостаз. Однако эффекты уридина при сахарном диабете и инсулинорезистентных состояниях остаются малоизученными.

В настоящей работе был исследован противодиабетический потенциал уридина и его влияние на митохондриальный гомеостаз в ткани сердца на модели сахарного диабета второго типа у мышей линии C57BL/6, вызванного высокожировой диетой. Обнаружено, что хроническое введение уридина (30 мг/кг) диабетическим животным приводило к значительному снижению уровня глюкозы и триглицеридов в плазме, а также увеличению скорости утилизации глюкозы из крови в соответствии с тестом на толерантность к глюкозе. Анализ электронных микрофотографий показал, что уридин предупреждал нарушение ультраструктурной организации и снижение количества митохондрий в кардиомиоцитах при диабете. Оценка уровня экспрессии генов Ppargc1a, Pink1, Parkin, Drp1 и Mfn2 в ткани миокарда с помощью метода ОТ-ПЦР показала, что введение уридина приводило к восстановлению митохондриального биогенеза и стимулированию процесса митофагии. Это может способствовать снижению количества поврежденных митохондрий и поддержанию пула функциональных митохондрий в кардиомиоцитах диабетических мышей, получавших уридин. Параллельно, уридин предотвращал вызванное диабетом окислительное повреждение митохондрий сердца и снижение параметров окислительного фосфорилирования, но не оказывал существенного влияния на способность этих органелл удерживать ионы кальция и скорость транспорта калия в митохондриях. Полученные данные позволяют нам охарактеризовать действие уридина как средства метаболической терапии, способного уменьшать системные последствия сахарного диабета и предотвращать нарушения митохондриального гомеостаза в сочетании с биоэнергетическими дефектами и окислительным стрессом в сердце мышей с экспериментальным диабетом.

Работа поддержана грантом РНФ № 20-15-00120.

Diabetes mellitus (DM) is a group of endocrine and metabolic disorders of different etiologies, which are associated with insufficient secretion of insulin from the β-cells of the pancreatic islets of Langerhans and variable degrees of peripheral insulin resistance resulting in hyperglycemia. The search for new approaches to the treatment of DM is one of the most serious global challenges facing modern science and the healthcare system around the world. Complications of diabetes include damage to many target organs, mainly the heart as one of the body's most energy-demanding organs. Diabetic cardiomyopathy manifests itself in significant abnormalities of both the structure and functions of cardiomyocytes, which may ultimately lead to the development of myocardial ischemic injury, heart attack, and death of diabetic patients. The cellular and molecular mechanisms contributing to the development of diabetic cardiomyopathy involve damage to cardiomyocytes from glycated end products and ROS, cardiomyocyte glucotoxicity and lipotoxicity, altered substrate utilization and energy metabolism, impaired ion homeostasis, and mitochondrial dysfunction in the heart tissue.

Uridine is a pyrimidine nucleoside that plays an important role in maintaining cellular function and energy metabolism. As the UTP precursor, uridine can activate glycogen synthesis. Uridine metabolism is closely associated with glucose homeostasis, lipid metabolism, and amino acid exchange by regulating key enzymes and their reaction products, such as UTP, dihydroorotate dehydrogenase, and uridine phosphorylase, which are then involved in systemic metabolism. Uridine and its derivatives have been widely used to reduce cytotoxicity, suppress drug-induced hepatic steatosis, and improve neurophysiological functions. Our previous studies showed that uridine administration prevents myocardial injury in rat models of acute ischemia and ischemia/reperfusion by restoring redox balance and activating the mitochondrial ATP-dependent potassium channel. Recent data suggest that uridine can regulate the functioning of the mitochondrial respiratory chain. Therefore, the control of uridine levels in plasma and tissues can be coupled to mitochondrial function and systemic energy homeostasis. However, the effects of uridine in diabetes mellitus and insulin-resistant states remain poorly understood.

In this study, the antidiabetic potential of uridine and its effect on mitochondrial homeostasis in heart tissue was examined in the C57BL/6 mouse model of a high-fat diet/streptozotocin-induced diabetes. It was found that the chronic administration of uridine (30 mg/kg/day, i.p.) to diabetic animals resulted in a significant reduction in plasma glucose and triglycerides, as well as an increase in the rate of glucose utilization according to the intraperitoneal glucose tolerance test. Analysis of TEM micrographs showed that uridine preserved the ultrastructure and number of mitochondria in the cardiomyocytes of diabetic mice. The quantification of the expression level of the Ppargc1a, Pink1, Parkin, Drp1 and Mfn2 genes by RT-PCR revealed that uridine treatment restored mitochondrial biogenesis and stimulated mitophagy in the diabetic heart. This may lead to a reduction in the number of dysfunctional mitochondria and maintenance of mitochondrial health in the cardiomyocytes of diabetic mice treated with uridine. In parallel, uridine prevented diabetes-induced oxidative damage to the heart mitochondria and decrease in the capacity of oxidative phosphorylation, but had no significant effect on the mitochondrial calcium retention capacity and potassium ion transport. Taken together, the data obtained allow us to characterize the action of uridine as a metabolic drug capable of reducing the systemic consequences of diabetes and preventing the disruption of mitochondrial homeostasis coupled with bioenergetic defects and oxidative stress in the heart of mice with experimental diabetes.

The work was supported by the RSF grant No. 20-15-00120.