Для математического моделирования функционирования вестибулярного аппарата животных потребовалось детальное описания всех типов ионных патенциал-зависимых каналов. Многочисленные исследования морфологии и электрофизиологии волосковых клеток показали, что существует определённый набор ионных потенциал-зависимых каналов калия в базолатеральной части мембран волосковых клеток. Характеристики изменения потенциала волосковых клеток на действующие динамический или электрический стимулы сильно различаются из-за разного соотношения между числом каналов каждого типа в мембранах конкретных клеток.

В работе Ходжина и Хаксли 1952 года сформулирована основная гипотеза: проводимость каждого отдельного ионного канала зависит от совокупного состояния k воротных частиц независимо друг от друга переключающихся между открытым и закрытым состояниями в случайные моменты времени. Причём, скорость (интенсивность) случайного потока событий, определяющих моменты таких переключений, зависит только от разности потенциалов на двух сторонах мембраны клетки.

Если все k воротные частицы в ионном канале включены последовательно и управляются независимыми потоками событий, то кинетика канала может быть смоделирован процессом «рождения и гибели» с числом состояний k+1, связанных между собой вероятностями перехода, которые также будем называть потоками с интенсивностями, a и b.

В каждый момент времени все каналы, у которых открыты i ворот из k имеющихся, находятся в состоянии Si. Каждому состоянию поставим в соответствие значение вероятности P(i,t). Когда все k каналов открыты, то советующая вероятность определяет долю времени, в течение которой канал открыт, т.е. проводимость ионного канала равна максимальной величине вероятности открытия всех воротных частиц канала.

Открытия и закрытие воротных частиц будем моделировать процессом «рождения и гибели» – это процессе с конечным числом дискретных состояний и непрерывным временем является марковским процессом, если все управляющие потоки являются пуассоновскими и взаимно независимыми. В этом случае изменение вероятностей P(i,t) описывается системой линейных дифференциальных уравнений Колмогорова k-ого порядка. Поскольку, рассматривается режим Volt-Clamp, то считаем, что интенсивности всех пуассоновских процессов независят от времени, и уравнения Колмогорова приобретают линейный вид с постоянными коэффициентами. Такие уравнения имеют стационарное устойчивое решение – стационарную вероятность, а переходные процессы для коммутируемых токов представляют собой взвешенные суммы экспонент с отрицательными показателями -t/Ti(V), где Ti(V) – постоянные времени переходных процессов, t – время. Для стационарных вероятностей и постоянных времени переходных процессов существуют аналитические выражения через вероятности перехода между состоянием с разным числом открытых воротных частиц a и b. Опираясь на эти соотношения возможно определяя значения стационарных вероятностей и постоянных времени переходных процессов по регистрируемому изменению тока, получить экспериментальные значения интенсивностей переходов для всех значений потенциала. Наиболее простым является случай, когда у всех воротных частиц в канале интенсивности переходов между открытым и закрытым состояниями одинаковы и интенсивности обратных переходов тоже совпадают.

Следующим шагом получим аналитическое описание интенсивностей перехода при произвольном значении потенциала мембраны клетки. Это позволит описывать ионные потенциал-зависимые токи в виде уравнений Колмогорова и в случаях изменяющегося во времени потенциала V.

Интенсивности a и b опишем экспоненциальными функциями вида:

a(V)=f(u(V)/1-exp(-u(V))),

b(V)=g(w(V))= exp(-w(V)),

где u(V) и w(V) – линейные функции V. Задача аппроксимации a и b сводится к поиску коэффициентов линейных u(V) и w(V). Для поиска используется квазирегулярный метод наименьших квадратов. В работе на основе описанных в публикациях экспериментов получены коэффициенты для всех известных калиевых токов волосковых клеток вестибулярных органов животных.

Отметим, что приводимый анализ функционирования ионных каналов со многими воротными частицами объяснить некоторые значительные разногласия при определении интенсивности случайных потоков отдельных воротных частиц. Ходжин и Хаксли определяли интенсивности переходов для одной воротной частицы, выбрав вид их аналитического представления. При вычислениях они использовали протоколы, соответствующие режимам активации каналов, указав, что деактивация происходит по простой экспоненте. Подробного анализа деактивации в их работах не приводится.

Возможно, для нейрона эти режимы менее заметны, чем режимы активации. Однако, для описания мембранного потенциала волосковых клеток вестибулярных органов существенно описание их функционирования в области потенциала покоя. В этом диапазоне постоянные времени максимальны, а их восстановление из опытных данных затруднено из-за малых амплитуд тока и больших, в сравнении с полезным сигналом, шумов. Если при выборе длительности интервала записи изменения тока в режиме Volt-Clamp ориентироваться на длительность переходных процессов при потенциалах близких к потенциалу покоя клетки, то рассмотрение конечного отрезка записи содержит значимую информацию. Постоянная времени, определенная по конечному отрезку записей соответствует составляющей с самым большим значением постоянной времени T. Используя эту оценку τ, можно выяснить присутствуют ли составляющие с постоянными времени близкими к T/2, T/3 и т.д. на начальном отрезке наблюдения. Наличие таких составляющих говорит о числе однотипных воротных частиц, которое инициализирует математическую модель на основе уравнений Колмогорова. Если быстрые составляющие имеют постоянные времени далекие от к T/2, T/3,…, то можно предположить, что воротные частицы в канале неоднородны. Определение времен переходных процессов для диапазона потенциала близкого к потенциалу покоя возможно по данным о деактивации мембраны на гиперполяризованных потенциалах.

For the animal’s vestibular apparatus mathematical modeling, ionic potential-dependent channels detailed description of all types was required. The hair cells morphology and electrophysiology numerous studies have shown that there is a certain set of ion potential-dependent potassium channels in the hair cell membranes basolateral part. The change in the hair cells potential in response to acting dynamic or electrical stimuli varies greatly due to the different ratio between each type channels number in the cell membranes.



In the work of Hodjkin and Huxley in 1952, the main hypothesis was formulated as: the conductivity of each individual ion channel depends on the total state of k gate particles independently switching between open and closed states at random times. Moreover, the rate (intensity) of events random flow that determine the switching depends only on the potential difference on the two sides of the cell membrane.



If all k gate particles in an ion channel are connected in series and are controlled by independent event flows, then the channel kinetics can be modeled by a «birth and death» process with k+1 states, interconnected by transition probabilities, which we will also call flows with intensities, a and b.



At each time moment, all channels that have I from k gates are open in the state Si. Each state is assigned a probability value P(i,t). When all k channels are open, the advising probability determines the time fraction when the channel is open, i.e. the ion channel conductivity is equal to the maximum value of probability that all channel’s gate particles are open.



The gate particles opening and closing will be modeled by the "birth and death" process - process with a finite number of discrete states and continuous time is a Markov process if all control flows are Poisson and mutually independent. In this case, the change in the probabilities P(i,t) is described by the k-th order linear differential Kolmogorov equations system. Since we are considering the Volt-Clamp mode, we assume that the intensities of all Poisson processes are time independent, and the Kolmogorov equations become linear with constant coefficients. Such equations have a stationary stable solution - a stationary probability, and transients for switched currents are weighted sums of exponentials with negative exponents -t/Ti(V). Ti(V) are the transients time constants, t is time. For stationary probabilities and transient time constants processes, there are analytical expressions in terms a and b (the transition probabilities between a state with a different open gate particle number). Used these relationships, it is possible to determine the stationary probabilities and transient processes time constants values by the recorded change in current, to obtain experimental values of the intensities of transitions for all potential values. The simplest case is when the transitions intensities between open and closed states are the same for all gate particles in the channel, and the reverse transitions intensities also coincide.



The next step is to obtain an analytical description of the transition intensities for an arbitrary value of the cell membrane potential. This will make it possible to describe ionic potential-dependent currents in the form of the Kolmogorov equations and in cases of a time-varying potential V. Let us describe the intensities a and b by exponential functions of the form:

a(V)=f(u(V)/1-exp(-u(V))),

b(V)=g(w(V))=exp(-w(V)),

where u(V) and w(V) are linear functions of V. The approximating a and b problem is reduced to finding the coefficients of linear u(V) and w(V). For the search, the quasi-regular least squares method is used. In this work, on the basis of the experiments described in publications, the coefficients for all known potassium currents of hair cells of the vestibular organs of animals were obtained. Note that the analysis of the functioning of ion channels with many gate particles explains some significant disagreements in determining the intensity of random fluxes of individual gate particles. Hodjkin and Huxley determined the transition intensities for one gate particle by choosing the form of their analytical representation. In their calculations, they used protocols corresponding to channel activation modes, indicating that deactivation occurs in a simple exponential manner. A detailed analysis of deactivation is not given in their works.



Perhaps for a neuron, these modes are less noticeable than activation modes. However, to describe the membrane potential of the hair cells of the vestibular organs, it is essential to describe their functioning in the region of the resting potential. In this range, the time constants are maximum, and their recovery from experimental data is difficult due to small current amplitudes and large noise compared to the useful signal. If, when choosing the duration of the interval for recording a change in current in the Volt-Clamp mode, one is guided by the duration of transient processes at potentials close to the resting potential of the cell, then consideration of the final segment of the recording contains significant information. The time constant determined from the final segment of the records corresponds to the component with the largest value of the time constant T. Using this estimate of τ, it is possible to find out if there are components with time constants close to T/2, T/3, etc. during the initial period of observation. The presence of such components indicates the number of gate particles of the same type, which initializes the mathematical model based on the Kolmogorov equations. If the fast components have time constants far from to T/2, T/3,…, then it can be assumed that the gate particles in the channel are inhomogeneous. Determining the times of transient processes for the potential range close to the resting potential is possible according to the data on membrane deactivation at hyperpolarized potentials.