Полиеновые макролидные антибиотики, в частности, амфотерицин Б, до сих пор остаются золотым стандартом лечения тяжелых системных микозов. Основным механизмом действия полиеновых антибиотиков считается образование трансмембранных пор в мембранах клеток-мишеней, в результате чего нарушается водно-солевой баланс, и грибковая клетка гибнет. Последнее определяет чрезвычайно низкую вероятность развития устойчивости у патогенных микроорганизмов. Существенным ограничением применения полиеновых макролидных антибиотиков является их высокая токсичность. Липид-ассоциированные композиции амфотерицина Б с успехом применяются для снижения нефротоксичности антибиотика, сохраняя его противогрибковую эффективность. С целью дальнейшего повышения эффективности и снижения токсичности действия макролидного антибиотика нами разработаны его инновационные липосомальные формы, включающие различные фосфолипиды, стерины и флавоноиды. Установлено, что наибольший интерес в плане снижения токсичности представляют липосомальные формы, включающие предшественник холестерина в биосинтетическом пути, 7-дигидрохолестерин, и растительный стерин, десмостерин. Показано, что флоретин-модифицированные амфотерицин-содержащие липосомы характеризуются большей эффективностью, выражающейся в величине утечки флуоресцентного маркера из везикул, имитирующих мембраны грибковых клеток, по сравнению с липосомальными комплексами, не включающими флоретин или включающими биоханин А, генистеин и кверцетин. Одиночные полиеновые ион-проницаемые поры в липидных бислоях, имитирующих состав мембран грибковых клеток, имеют симметричную вольт-амперную характеристику, что свидетельствует о функционировании симметричных амфотерициновых каналов, а, следовательно, о возможностях снижения пороговой концентрации антибиотика по сравнению с пороговыми концентрациями, необходимыми для образования асимметричных полиеновых каналов. На основании полученных данных определен оптимальный состав липосомальных форм амфотерицина Б, обеспечивающий их повышенное сродство к мембранам патогенных микроорганизмов и пониженное – к мембранам клеток млекопитающих. Работа выполнена при финансовой поддержке РНФ (№ 22-74-10023).

Polyene macrolide antibiotics, in particular, amphotericin B, are still the gold standard for the treatment of systemic mycoses. The main mechanism of action of polyene antibiotics includes formation of the transmembrane pores in the target cell membranes which leads to disturbing water-salt homeostasis and fungal cell damage. The latter is determined by low probability of developing the antibiotic resistance of pathogenic microorganisms. The high toxicity of polyene macrolide antibiotics limits their pharmacological application. Lipid-associated compositions of amphotericin B are successfully used to reduce the nephrotoxicity of the antibiotic at the maintaining its antifungal efficacy. In order to further increase the effectiveness and reduce the toxicity of the macrolide antibiotic, we have developed its innovative liposomal forms, including various phospholipids, sterols and plant flavonoids. It has been established that phloretin-modified amphotericin-containing liposomes are characterized by a greater ability to release a fluorescent marker from vesicles that mimic fungal cell membranes compared to liposomal complexes including biochanin A, genistein, and quercetin. Single polyene ion-permeable pores in lipid bilayers mimicking the composition of fungal cell membranes, have a symmetrical current-voltage characteristics, that indicate the functioning symmetrical amphotericin B channels, and, consequently, determine a decrease in the threshold concentration of the antibiotic compared to the concentrations required for the formation of asymmetric polyene channels. Based on the obtained data, the optimal composition of liposomal forms of amphotericin B was determined, which ensures their increased affinity to membranes of pathogenic microorganisms and reduced affinity to mammalian cell membranes. This work was supported by the Russian Science Foundation (No. 22-74-10023).