Митохондриальная теория старения Хармана [1], которая является “расширенной версией” гипотезы свободных радикалов, основывается на том, что старение происходит из-за кумулятивного воздействия свободных радикалов на митохондриальную ДНК и ее функцию. Согласно этой теории, митохондрии являются основным источником разрушительных свободных радикалов, которые атакуют различные компоненты клетки, и утечка свободных радикалов из дыхательных цепей митохондрий происходит практически неконтролируемо и постоянно. Это означает, что животные, имеющие высокий уровень метаболизма, быстро образуют свободные радикалы и живут недолго, а животные с низким уровнем метаболизма, наоборот. Несмотря на то, что эта точка зрения не оправдалась, митохондриальная теория старения учитывает исключительную важность роли митохондрий в жизнедеятельности живых организмов и старении, следовательно, представляет огромный интерес. По нашему мнению, данная теория не в состоянии полностью объяснить механизм старения из-за недостаточного знания механизмов функционирования митохондрий. Известно, что активная форма кислорода (АФК) образуется также в молодых организмах и играет важную физиологическую роль в клеточных процессах и процессах развития организма. Например, низкий уровень АФК участвует в селективном удалении митохондрий в митофагии, тогда как высокий уровень участвует в неселективной макроаутофагии [2]. Считается, что причиной образования повышенного уровня АФК является задержка электрона больше оптимально необходимого времени в электрон транспортной цепи (ЭТЦ) на участках до цитохрома c внутренней митохондриальной мембраны, что в результате образовавшаяся АФК вызывает цепные реакции перекисного окисления липидов, повреждение митохондриальной ДНК, дисфункции митохондрий, апоптоз и гибель клеток. Однако, до сих пор остается непонятной причина задержки электрона в ЭТЦ. По предложенной нами механо-хемиосмотической модели сопряженными являются процессы: перенос электронов по ЭТЦ, циклическое низкоамплитудное набухание-сокращение митохондрий и синтез АТФ (https://www.youtube.com/watch?v=48jScej4dl0) [3]. Согласно этой модели, при сокращении внутрикристного пространства митохондрий, электрон переносится от [2Fe-2S] кластера одного димера на гем с1 другого димера цитохром bc1 комплекса, расположенного на противоположной стороне мембраны крист, а при набухании внутрикристного пространства перенос электронов прекращается, и это выполняет регуляторную роль. Гиперосмотические условия, в т.ч. вызываемые дефицитом воды в цитозоле старых организмов, увеличивают время циклического набухания-сокращения митохондрий, что является причиной задержки переноса электрона в ЭТЦ, уменьшения скорости синтеза АТФ и образования АФК. В свою очередь, повышенное количество АФК вызывает сильную деполяризацию (слабая деполяризация-реполяризация является составной частью функционирования митохондрий), открытие митохондриальной поры переходной проницаемости и апоптоз. Согласно механо-хемиосмотическому механизму циклическое низкоамплитудное набухание-сокращение митохондрий сопровождается вращением γ-субъединицы и скручиванием-раскручиванием b2-субъединиц АТФ синтазы, где остатки аргинина и лизина выполняют ключевую роль. Остатки лизина и аргинина участвуют в трансформации энергии, как при синтезе АТФ в митохондриях, так и при гидролизе АТФ в мышцах. В связи с тем, что синтез аргинина уменьшается в человеческом организме после 28 лет, то дефицит аргинина и лизина приводит не только к дефициту энергии в организме, а также нарушаются другие важные функции, связанные с этими аминокислотами. Лизин и аргинин оказывают влияние на длину теломеров, на гормональную регуляцию, эпигенетическую регуляцию гистонов и др. белки. Высокие концентрации глюкозы вызывают набухание митохондрий [4], снижающее эффект гипоксии в раковых клетках [5] и являются причиной гликирования остатков лизинов и аргининов белков при старении [6].

Таким образом, мы предлагаем митохондриально-аргининовую теорию старения в основе которой лежит, снижение синтеза аргинина и дисфункция митохондрий с возрастом. Дисфункция митохондрий, сопровождающаяся уменьшением частоты низкоамплитудного цикла набухания-сокращения, вызывается каскадными процессами, происходящими генетически обусловленным снижением количества воды в организме, связанным в т.ч. с повышением концентрации глюкозы с возрастом; дефицитом аргинина и лизина; уменьшением физической активности, приводящим к повышению уровня сахаров и снижению уровня АДФ (АДФ в клетке является триггером функционирования митохондрий). В свою же очередь, из-за дисфункции митохондрий происходит гликирование белков вследствие повышения концентрации сахаров и АФК. Итак, для достижения здорового долголетия необходимы: регулярная физическая активность, прием достаточного количества воды, сбалансированное питание с учетом устранения дефицита аргинина и лизина, сон и отсутствие дистресса [7-8].



1. Harman D. J. Gerontol. (1956). V. 11. P. 298-300.

2. Sinenko SA, Starkova TY, Kuzmin AA and Tomilin AN. Front. Cell Dev. Biol. (2021). 9:714370. doi: 10.3389/fcell.2021.714370

3. Kasumov E.A., Kasumov R.E., Kasumova I.V. Photosynth Res 123, 1–22 (2015). https://doi.org/10.1007/s11120-014-0043-3.

4. Alca´ntar-Ferna´ndez J, Gonza´lez-Maciel A, Reynoso-Robles R, Pe´rez Andrade ME, Herna´ndezVa´zquez AdJ, Vela´zquez-Arellano A, et al. PLoS ONE (2019). 14(12): e0226652. https://doi.org/10.1371/journal. pone.0226652

5. Öğünç Keçeci, Y., İncesu, Z. Mol Biol Rep (2022). https://doi.org/10.1007/s11033-022-07400-6

6. Haus J.M., Carrithers J.A., Trappe S.W., Trappe T.A. J. Appl. Physiol., (2007). 103 pp. 2068-2076

7. Kasumov EA, Kasumov RE, Kasumova IV (2015). Organic Chem Curr Res 4:136. doi:10.4172/2161- 0401.1000136

8. Kasumov E.A., Kasumov R.E., Kasumova I.V. J. Nov. Physiother. Phys. Rehabil., (2020). 7: 1, pp. 033-035. DOI:

https://dx.doi.org/10.17352/2455-5487.000075

Harman's mitochondrial theory of aging [1], which is an “extended version” of the free radical hypothesis, is based on the assumption that aging occurs due to the cumulative effect of free radicals on mitochondrial DNA and its function. According to this theory, mitochondria are the main source of destructive free radicals that attack various components of the cell, and the leakage of free radicals from the respiratory chains of mitochondria occurs almost uncontrollably and constantly. This means that animals with a high metabolic rate generate free radicals quickly and have a short lifespan, while animals with a low metabolic rate do the opposite. Despite the fact that this point of view was not justified, the mitochondrial theory of aging takes into account the exceptional importance of the role of mitochondria in the vital activity of living organisms and aging, and therefore is of great interest. In our opinion, this theory is unable to fully explain the mechanism of aging due to insufficient knowledge of the mechanisms of mitochondrial functioning. It is known that the reactive oxygen species (ROS) is also formed in young organisms and plays an important physiological role in cellular processes and development of the organism. For example, a low level of ROS is involved in the selective removal of mitochondria in mitophagy, while a high level is involved in nonselective macroautophagy [2]. It is believed that the reason for the formation of an increased level of ROS is the delay of an electron for more than the optimal time required in the electron transport chain (ETC) in sites up to cytochrome c of the inner mitochondrial membrane, where the formed ROS causes chain reactions of lipid peroxidation, damage to mitochondrial DNA, mitochondrial dysfunction, apoptosis and cell death. However, the reason for the electron delay in the ETC still remains unclear. According to the mechano-chemiosmotic model proposed by us, the electron transfer in the ETC, a cyclic low-amplitude swelling-shrinkage of mitochondria, and ATP synthesis are coupled (https://www.youtube.com/watch?v=48jScej4dl0) [3]. According to this model, when the intracristal space of mitochondria shrinks, an electron is transferred from the [2Fe-2S] cluster of one dimer to the heme c1 of another dimer of the cytochrome bc1 complex located on the opposite side of the cristae membrane, and when the intracristal space swells, electron transfer stops, and this performs the regulatory role. Hyperosmotic conditions, incl. caused by water deficiency in the cytosol of old organisms, increase the time of cyclic swelling-shrinkage of mitochondria, which causes a delay in electron transfer in the ETC, a decrease in the rate of ATP synthesis and the formation of ROS. In turn, an increased amount of ROS causes strong depolarization (mild depolarization-repolarization is an integral part of the functioning of mitochondria), opening of the mPTP, and apoptosis. According to the mechano-chemiosmotic mechanism, cyclic low-amplitude swelling-shrinkage of mitochondria is accompanied by rotation of the γ-subunit and twisting-unwinding of the b2 subunits of ATP synthase, where arginine and lysine residues play a key role. Lysine and arginine residues are involved in energy transformation, both in the synthesis of ATP in mitochondria and in the hydrolysis of ATP in muscles. Due to the fact that the synthesis of arginine decreases in the human body after 28 years, the deficiency of arginine and lysine leads not only to a lack of energy in the body, but also other important functions associated with these amino acids are disrupted. Lysine and arginine affect the length of telomeres, hormonal regulation, epigenetic regulation of histones and other proteins. High glucose concentrations cause swelling of mitochondria [4], which reduces the effect of hypoxia in cancer cells [5] and causes glycation of protein lysine and arginine residues during aging [6].

Thus, we propose a mitochondrial-arginine theory of aging based on a decrease in arginine synthesis and mitochondrial dysfunction with age. Mitochondrial dysfunction, accompanied by a decrease in the frequency of a low-amplitude swelling-shrinkage cycle, is caused by cascade processes occurring genetically determined by a decrease in the amount of water in the body, associated, incl. with an increase in glucose concentration with age; by a deficiency of arginine and lysine; by a decrease in physical activity, leading to an increase in the level of sugars and a decrease in the level of ADP (ADP in the cell is a trigger for the functioning of mitochondria). In turn, due to mitochondrial dysfunction, protein glycation occurs with the increasing the concentration of sugars and ROS. So, to achieve healthy longevity, it is necessary: regular physical activity, intake of sufficient water, a balanced diet, taking into account the elimination of arginine and lysine deficiency, sleep and the absence of distress [7-8].

1. Harman D. J. Gerontol. (1956). V. 11. P. 298-300.

2. Sinenko SA, Starkova TY, Kuzmin AA and Tomilin AN. Front. Cell Dev. Biol. (2021). 9:714370. doi: 10.3389/fcell.2021.714370

3. Kasumov E.A., Kasumov R.E., Kasumova I.V. Photosynth Res 123, 1–22 (2015). https://doi.org/10.1007/s11120-014-0043-3.

4. Alca´ntar-Ferna´ndez J, Gonza´lez-Maciel A, Reynoso-Robles R, Pe´rez Andrade ME, Herna´ndezVa´zquez AdJ, Vela´zquez-Arellano A, et al. PLoS ONE (2019). 14(12): e0226652. https://doi.org/10.1371/journal. pone.0226652

5. Öğünç Keçeci, Y., İncesu, Z. Mol Biol Rep (2022). https://doi.org/10.1007/s11033-022-07400-6

6. Haus J.M., Carrithers J.A., Trappe S.W., Trappe T.A. J. Appl. Physiol., (2007). 103 pp. 2068-2076

7. Kasumov EA, Kasumov RE, Kasumova IV (2015). Organic Chem Curr Res 4:136. doi:10.4172/2161- 0401.1000136

8. Kasumov E.A., Kasumov R.E., Kasumova I.V. J. Nov. Physiother. Phys. Rehabil., (2020). 7: 1, pp. 033-035. DOI: https://dx.doi.org/10.17352/2455-5487.000075