Карнозин (β-аланил-L-гистидин) - очень интересная природная дипептидная молекула, состоящая из аминокислотных остатков -аланина и L-гистидина. Особенно высокие концентрации карнозина обнаружены в скелетных и сердечных мышцах, в мозге, почках, коже и слизистой желудка. Интерес к карнозину и его производным, таким как ансерин и гомокарнозин, связан прежде всего с тем, что эти молекулы играют важную функциональную роль, оказывая комплексное воздействие на клетки и различные системы организма человека и животных. Прежде всего следует отметить антиоксидантные свойства карнозина [1]. В последние годы было засвидетельствовано положительное действие препаратов на основе карнозина при лечении рака, нарушений иммунной системы, диабета, заболеваний почек, печени, желудка, катаракты, а также при лечении болезней Паркинсона, Альцгеймера, различных неврологических нарушений после острого ишемического инсульта и некоторых заболеваний сердца. Карнозин успешно используется для замедления процесса старения и лечения старческого слабоумия. Столь широкий спектр применения карнозина открывает перспективы для создания на его основе новых лекарственных препаратов. Большое значение имеет нетоксичность карнозина, он не накапливается в органах и может безопасно использоваться для лечения многих заболеваний. Однако механизм действия карнозина на молекулярном уровне еще не до конца понятен, что доказывает целесообразность дальнейших исследований структурно-функциональной связи молекулы карнозина. Известно, что разнообразие биологических функций молекул определяется их пространственной и электронной структурами. На сегодняшний день квантово-химические расчеты считаются лучшим теоретическим методом определения структуры и свойств многоатомных молекул.

В течение последних лет многие наши исследования, основанные на полуэмпирических методах квантовой химии, были посвящены изучению карнозина, его производных ансерина и гомокарнозина и их комплексов с переходными металлами. В работе [2] квантово-химическим методом теории функционала плотности DFT изучена пространственная и электронная структура нейтральной молекулы карнозина в таутомерной форме N3H в водной и газовой средах. В настоящей работе, с целью изучения структурных, электронных, спектральных характеристик и определения реакционной способности дипептида карнозина с таутомерной формой имидазольного кольца N1H, было проведено аналогичное исследование тем же методом квантовой химии в газовой и водной средах.

Все расчеты были выполнены методом теории функционала плотности DFT с гибридным трехпараметрическим функционалом B3LYP. Для расчетов использовался надежный и экономичный базисный набор с поляризационными и диффузионными функциями 6-31+G (d, p). Все расчеты проводились с использованием пакета прикладных программ Gaussian 09 [3]. Для визуализации и анализа результатов исследований использовалась программа GaussView 6.0.16 [4]. После получения оптимизированной структуры были рассчитаны ее ИК- и ЯМР-спектры на том же уровне теории. Отсутствие мнимых частот подтверждает, что оптимизированная структура, полученная в данном расчете, является глобальным минимумом на поверхности потенциальной энергии. В представленной работе проанализированы результаты оптимизации дипептида карнозина в таутомерной форме N1H, включая длины связей, валентные и двугранные углы, значения электронной энергии, энергии HOMO и LUMO орбиталей, энергетический зазор между ними, величины парциальных зарядов на атомах, значения дипольных моментов. Получены значения потенциала ионизации и сродства к электрону. На основе значений энергии граничных орбиталей рассчитаны глобальные дескрипторы реакционной способности карнозина в таутомерной форме N1H, коррелирующие с его специфическими физико-химическими свойствами, такими как электроотрицательность, химический потенциал, химическая жесткость и мягкость, электрофильность, максимальный перенос заряда и поляризуемость. Полученные индексы реакционной способности были сопоставлены для двух форм имидазольного кольца карнозина. Граничные орбитали HOMO и LUMO были визуализированы для определения областей, где происходят электронные переходы. Поверхности молекулярно-электростатического потенциала (MEP) наглядно определяют потенциальные места связывания. Анализ орбиталей естественной связи (NBO) проводился для изучения внутримолекулярных взаимодействий, определяющих структурную стабильность, а также для получения информации о делокализации электронной плотности и переносе заряда. Теоретические ИК и ЯМР спектры дипептида карнозина в N1H таутомерной форме получены для газовой и водной сред. Проанализированы структурные перестройки и изменения различных параметров в зависимости от диэлектрической проницаемости среды.

Проведен сравнительный анализ результатов для двух таутомерных форм дипептида карнозина N1H и N3H. Расчеты показывают, что предложенные модели дипептида карнозина в обоих таутомерных формах образуют стабильные структуры.



1. Boldyrev A. A., Aldini G., Derave W. Physiology and pathophysiology of carnosine. Physiological Reviews, 2013, vol. 93, no. 4, pp. 1803–1845. DOI: 10.1152/physrev.00039.2012

2. Демухамедова С.Д. Теоретическое квантово-химическое моделирование структуры и свойств дипептида карнозина методом DFT. Aктуальные вопросы биологической физики и химии. 2022, т. 7, № 2, c. 241-250.

3. Frisch M.J., et al. Gaussian 09, Revision D.01, Gaussian, Inc., Wallingford CT, 2013.

4. Dennington, R., Keith, T., and Millam, J. Gauss View, Version 6.0.16. Shawnee, Kansas: Semichem Inc., Shawnee Mission, 2016

Carnosine (β-alanyl-L-histidine) is a very interesting natural dipeptide molecule consisting of -alanine and L-histidine amino acid residues. Particularly high concentrations of carnosine have been found in skeletal and cardiac muscle, in brain, kidneys, skin and gastric mucosa. The interest to carnosine and its derivatives, such as anserine and homocarnosine is primarily related to the fact that these molecules play an important functional role, exerting a complex effect on cells and various systems of the human and animal organism. First of all, the antioxidant properties of carnosine should be mentioned [1]. In recent years the positive effect of carnosine-based drugs in treating cancer, immune system disorders, diabetes, kidney, liver, stomach, cataracts, as well as in treating Parkinson's, Alzheimer's diseases and various neurological disorders after an acute ischemic stroke and some heart problems were testified. Carnosine has been successfully used for slowing down the aging process and treating senile dementia. Such a wide range of applications of carnosine opens up prospects for the creation of new medications based on it. The non-toxicity of carnosine is of great importance; it does not accumulate in the organs and can be safely used for the treatment of many diseases. However, the mechanism of action of carnosine on the molecular level is still not fully understood, which proves the expediency of further investigations of the structure-function relationship of the carnosine molecule. It is known that the variety of biological functions of the molecules is determined by their spatial and electronic structures. To date, quantum-chemical calculations are considered to be the best theoretical method for determining the structure and properties of polyatomic molecules.

Over the years many of our investigations based on semiempirical methods of quantum chemistry have been devoted to the study of carnosine, its derivatives anserine and homocarnosine and their complexes with transition metals. In [2] the spatial and electronic structure of a neutral carnosine molecule in the N3H tautomeric form in aqueous and gaseous media was studied by the quantum-chemical method of the density functional theory DFT. In the present work, in order to study the structural, electronic, spectral characteristics and to determine the reactivity of carnosine dipeptide with the N1H tautomeric form of the imidazole ring, a similar study by the same method of quantum chemistry in gas and aqueous media was carried out.

All calculations were performed by the density functional theory method DFT with a hybrid three-parameter B3LYP functional. A reliable and economical basis set with polarization and diffusion functions 6-31+G (d, p) was used for calculations. All calculations were performed using the Gaussian 09 application software package [3]. GaussView 6.0.16 [4] was used to visualize and analyze the results of investigations. After the optimized structure was obtained, its IR and NMR spectra were calculated at the same level of theory. The absence of imaginary frequencies confirms that the optimized structure obtained in this calculation is a global minimum on the potential energy surface. The results of the optimization of the carnosine dipeptide in the N1H tautomeric form including bond lengths, valence and dihedral angles, values of electronic energy, energies of HOMO and LUMO orbitals, the energy gap between them, values of partial charges on atoms, values of dipole moments were analyzed in the presented work. The values of the ionization potential and the electron affinity were obtained. The global descriptors of the carnosine reactivity in the N1H tautomeric form, correlating with its specific physico-chemical properties such as electronegativity, chemical potential, chemical hardness and softness, electrophilicity, maximum charge transfer and polarizability, were calculated on the basis of the boundary orbitals energy values. The obtained reactivity indices for two forms of the carnosine imidazole ring were compared. HOMO and LUMO boundary orbitals were visualized to identify regions where electronic transitions occurred. Molecular electrostatic potential (MEP) surfaces clearly demonstrate potential binding sites. Natural bonding orbitals (NBO) analysis was performed to investigate intramolecular interactions that determine structural stability and to obtain information on electron density delocalization and charge transfer. Theoretical IR and NMR spectra of carnosine dipeptide in N1H tautomeric form were obtained for gas and aqueous media. The structural rearrangements and changes of various parameters depending on the dielectric permittivity of the medium were analyzed.

A comparative analysis of the results for two N1H and N3H tautomeric forms of carnosine dipeptide was performed. Calculations show that the proposed models of carnosine dipeptide in both tautomeric forms form stable structures.



1. Boldyrev A.A., Aldini G., Derave W. Physiology and pathophysiology of carnosine. Physiological Reviews, 2013, vol. 93, no. 4, pp. 1803-1845. DOI: 10.1152/physrev.00039.2012

2. Demukhamedova S.D. Theoretical quantum-chemical simulation of the structure and properties of carnosine dipeptide by the DFT method. Russian journal of biological physics and chemistry. 2022, vol. 7, no. 2, p. 241-250

3. Frisch, M.J., et al. Gaussian 09, Revision D.01, Gaussian, Inc., Wallingford CT, 2013

4. Dennington, R., Keith, T., and Millam, J. Gauss View, Version 6.0.16. Shawnee, Kansas: Semichem Inc., Shawnee Mission, 2016