Рецепторные тирозинкиназы (РТК), сгруппированные в 20 подсемейств, играют ключевую роль в разнообразной клеточной активности, участвуя в различных процессах, сигнальных путях и отвечают за ключевые события в работе организма. Подсемейство рецепторов инсулина, одно из подсемейств РТК, содержит три рецептора: рецептор инсулина (IR), рецептор инсулиноподобного фактора роста-1 (IGF1R) и рецептор подобный инсулиновому (IRR). Нарушение функции рецепторов связано с развитием таких заболеваний как диабет, рак и болезнь Альцгеймера. Несмотря на высокую взаимную гомологию последовательности и структуры, локализация, экспрессия и функции рецепторов подсемейства сильно различаются.

В структуре РТК выделяют 3 домена: лиганд-связывающий внеклеточный домен, трансмембранный домен (ТМ) и каталитический внутриклеточный домен. Структура семейства рецепторов инсулина выделяется среди других РТК. Мономеры рецепторов подсемейства состоят из двух полипептидных цепей, соединенных дисульфидной связью. В мембране клетки рецепторы существуют исключительно в форме ковалентно связанных димеров.

В этой работе мы изучили димеризацию ТМ доменов InsR, IGF1R и IRR, с помощью ЯМР-спектроскопии. Нами были получены структуры всех ТМ доменов в мицеллах детергента в димерной форме, а также данные о динамике ТМ доменов в мембрано-подобной среде. Несмотря на высокую гомологию последовательностей рецепторов, полученные структуры ТМ доменов отличаются не только структурно, но и динамически, что может указывать на характерные различия в передаче сигнала.

ЯМР-исследования и биотехнологические работы были поддержаны Российским фондом фундаментальных исследований (проекты № 23-44-10021).

Receptor tyrosine kinases (RTKs), grouped into 20 subfamilies, play a key role in a variety of cellular activities, participating in various processes, signaling pathways, and are responsible for key events in the body. The insulin receptor subfamily, one of the RTK subfamilies, contains three receptors: the insulin receptor (IR), the insulin-like growth factor-1 receptor (IGF1R), and the insulin-like receptor (IRR). Receptor dysfunction is associated with the development of diseases such as diabetes, cancer and Alzheimer's disease. Despite the high mutual sequence and structure homology, the localization, expression, and functions of the subfamily receptors differ greatly.

Three domains are distinguished in the RTK structure: a ligand-binding extracellular domain, a transmembrane domain (TM), and a catalytic intracellular domain. The structure of the insulin receptor family stands out among other RTKs. The subfamily receptor monomers consist of two polypeptide chains linked by a disulfide bond. In the cell membrane, receptors exist exclusively in the form of covalently bound dimers.

In this work, we studied the dimerization of the TM domains of InsR, IGF1R, and IRR using NMR spectroscopy. We obtained the structures of all TM domains in detergent micelles in the dimeric form, as well as data on the dynamics of TM domains in a membrane-like medium. Despite the high homology of receptor sequences, the resulting structures of TM domains differ not only structurally but also dynamically, which may indicate characteristic differences in signal transduction.

NMR research and biotechnological work were supported by the Russian Foundation for Basic Research (project no. 23-44-10021).