Биологическим системам свойственна саморегуляция, и одним из проявлений такой регуляции является кооперативность. Несмотря на успехи в изучении структуры биологических макромолекул, механизмы кооперативного связывания лигандов с ними до сих пор не ясны. Появление новых экспериментальных данных заставляет совершенствовать существующие классические модели, разрабатывать новые концепты, а также искать альтернативные интерпретации.

Исторически сложилось так, что гемоглобин стал классическим объектом в исследовании кооперативных систем в биологии. Первое уравнение, описывающее оксигенацию гемоглобина было предложено Г. Гюфнером, однако оно не смогло удовлетворительно описать имеющиеся экспериментальные данные. А. Хилл представил свое уравнение с разумным приближением к данным эксперимента и предположением о том, что молекула гемоглобина способна к агрегации. Дальнейшие исследования кооперативных эффектов стали опираться на уже развитый к тому времени математический аппарат статистической физики. Исходя из выявленного факта существования четырех центров связывания лигандов и идеи последовательной оксигенации, Г. Эдер предложил свое уравнение, ставшее наиболее точным в описании кривой диссоциации гемоглобина. Л. Полинг переосмыслил данное уравнение, принимая во внимание возможные варианты пространственного положения центров связывания кислорода. Близкая к естественной структуре гембелка модель в виде тетраэдра привела к наиболее точному решению этой задачи. Д. Кошланд, Г. Немети и Д. Филмер, опираясь на данные о структурной перестройке олигомеров, разработали свою феноменологическую модель и предложили уравнение оксигенации, основанные на гипотезе индуцированного соответствия (модель Pauling-KNF). Ж. Моно, Дж. Уаймен и Ж. Шанжё, принимая во внимание данные рентгеноструктурного анализа гемоглобина, предлагают симметричную модель оксигенации (модель MWC) и соответствующее уравнение.

Новые экспериментальные данные с более высоким пространственным разрешением молекулы гемоглобина, данные по наносекундной кинетике связывания лигандов, а также ряд других обнаруженных фактов, потребовали разработки новых моделей кооперативного взаимодействия: модель «кооперона» М. Брунори и соавт., модели А. Сабо и М. Карплуса (модель SK), основанной на стереохимическом механизме М. Перутца, которая в дальнейшем была обобщена и пересмотрена А. Ли и М. Карплусом (модель SKL), модель «третичной структуры двух состояний» (модель TTS) Э. Генри и соавт., а также модели-концепта «морфина» (Morpheein concept) Э. Джаффе и ряда ансамблевых моделей на основе представлений Э. Изинга.

В докладе мы излагаем основные идеи, предлагаемые исследователями механизмы и модели кооперативных взаимодействий, соединив с некоторыми из наших исследований в этой области [1-8]. Так, нами рассмотрены уравнения оксигенации, несущие в своей основе экспоненциальные и степенные зависимости, где показано, что последние лучше аппроксимируют кривые диссоциации оксигемоглобина. Использование введенного нами относительного коэффициента кооперативности позволяет разделить коэффициент Хилла на две составляющие: число субъединиц олигомера и относительный коэффициент кооперативности, характеризующий силу взаимодействия этих субъединиц. Также предложены математические модели оксигенации, несущие в своей основе уравнение Хилла, где коэффициент кооперативности модулирован распределениями Гаусса и Лоренца, как функциями парциального давления кислорода. Разработанные нами модели с одной стороны, основаны на современных концепциях молекулярной биофизики, с другой – позволяют лучше описывать эксперимент.



1. Нечипуренко Ю.Д. Анализ связывания биологически активных соединений с нуклеиновыми кислотами. Москва-Ижевск .– ИКИ .– 2015 .– 188 с.

2. Лавриненко И.А., Вашанов Г.А., Сулин В.Ю., Нечипуренко Ю.Д. / Анализ моделей кооперативного связывания кислорода гемоглобином // Биофизика .– 2021 .– Т. 66(6) .– С. 1065-1073. doi: 10.31857/S000630292106003X

3. Лавриненко И.А., Вашанов Г.А., Нечипуренко Ю.Д. / Новая интерпретация коэффициента Хилла // Биофизика .– 2022 .– Т. 67(2) .– С. 229-233. doi: 10.31857/S000630292202003X

4. Aristov V.V., Buchelnikov A.S., Nechipurenko Y.D. / The Use of the Statistical Entropy in Some New Approaches for the Description of Biosystems // Entropy .– 2022 .– Vol. 24(2) .– P. 172. doi: 10.3390/e24020172

5. Лавриненко И.А., Вашанов Г.А., Бучельников А.С., Нечипуренко Ю.Д. / Кооперативное связывание кислорода гемоглобином как одна из обобщающих моделей в молекулярной биофизике // Биофизика .– 2022 .– Т. 67(3) .– С. 421-433. doi: 10.31857/S0006302922030012

6. Лавриненко И.А., Вашанов Г.А., Нечипуренко Ю.Д. / Новая математическая модель, описывающая оксигенацию гемоглобина // Биофизика .– 2022 .– Т. 67(3) .– С. 444-450. doi: 10.31857/S0006302922030036

7. Нечипуренко Ю.Д., Бучельников А.С. / Связывание лигандов с нуклеиновыми кислотами в растворе и на микрочипах // Биофизика .– 2022 .– Т. 67(3) .– С. 456-466. doi: 10.31857/S000630292203005X

8. Lavrinenko I.A., Vashanov G.A., Hernández Cáceres J. L., Buchelnikov A.S., Nechipurenko Y.D. / A New Model of Hemoglobin Oxygenation // Entropy .– 2022 .– Vol. 24(9) .– P. 1214. doi: 10.3390/e24091214

Biological systems are characterized by self-regulation, and one of the manifestations of such regulation is cooperativity. Despite advances in the study of the structure of these macromolecules, the mechanisms of cooperative binding of ligands are not completely clear. The emergence of new experimental data makes it necessary to improve the existing classical models, develop new concepts, and also look for alternative interpretations.

Historically, hemoglobin has become a classic object in the study of cooperative systems in biology. G. Hüfner proposed the first equation for hemoglobin oxygenation, which, however, could not satisfactorily describe available experimental data. A. Hill presented his equation with a reasonable approximation to the experimental data and the assumption that the hemoglobin molecule is capable of aggregation. Further studies of cooperative effects began to rely on the mathematical apparatus of statistical physics already developed by that time. Based on the revealed fact of the existence of four ligand binding centers and the idea of sequential oxygenation, G. Adair proposed his own equation, which became the most accurate in describing the hemoglobin dissociation curve. L. Pauling rethought this equation, taking into account the possible options for the spatial position of the oxygen binding centers. The model in the form of a tetrahedron, which is close to the natural structure of the gem protein, has led to the most accurate solution of this problem. D. Koshland, G. Némethy and D. Filmer, based on data on the structural rearrangement of oligomers, developed their own phenomenological model and oxygenation equation based on the induced fit hypothesis (Pauling-KNF model). J. Monod, J. Wyman and J. Changeux, taking into account the data of X-ray diffraction analysis of hemoglobin, proposed a symmetrical model of oxygenation (MWC model) and the corresponding equation.

New experimental data with a higher spatial resolution of the hemoglobin molecule, data on the nanosecond kinetics of ligand binding, as well as a number of other discovered facts, required the development of new models of cooperative interaction: the “Cooperon” model by M. Brunori et al., models by A. Szabo and M. Karplus (SK model), based on the stereochemical mechanism of M. Perutz, which was later generalized and revised by A. Lee and M. Karplus (SKL model), the “Tertiary Two-State” model (TTS model) by E. Henry et al., as well as the “Morpheein” concept proposed by E. Jaffe as well as a number of ensemble models based on the ideas of E. Ising.

In our presentation, we try to briefly outline the main ideas, mechanisms and models of cooperative interactions proposed by different researchers, connecting them with some of our research in this area [1-8]. In this regard, we have considered the equations of oxygenation, which are based on exponential and power dependences, where it is shown that the latter better approximates the oxyhemoglobin dissociation curves. The use of the relative cooperativity coefficient introduced by us makes it possible to divide the Hill coefficient into two components: the number of oligomer subunits and, in fact, the relative cooperativity coefficient characterizing the strength of the interaction between these subunits. Mathematical models of oxygenation are also proposed, based on the Hill equation, where the cooperativity coefficient is modulated by the Gauss and Lorentz distributions as functions of the oxygen partial pressure. Models developed by us have been based on modern molecular biophysics conceptions whereas allowing a better fit to experimental data.



1. Nechipurenko, Y.D. Analysis of the Binding of Biologically Active Compounds to Nucleic Acids. Moscow-Izhevsk .– IKI .– 2015 .– 188 p. [in Russian]

2. Lavrinenko I.A., Vashanov, G.A., Sulin, V.Y., Nechipurenko, Y.D. / An Analysis of Models of Cooperative Oxygen Binding by Hemoglobin // Biophysics .– 2021 .– Vol. 66(6) .– P. 905-912. doi: 10.1134/S0006350921060105

3. Lavrinenko I.A., Vashanov, G.A., Nechipurenko, Y.D. / New Interpretation of the Hill Coefficient // Biophysics .– 2022 .– Vol. 67(2) .– P. 171-174. doi: 0.1134/S0006350922020142

4. Aristov V.V., Buchelnikov A.S., Nechipurenko Y.D. / The Use of the Statistical Entropy in Some New Approaches for the Description of Biosystems // Entropy .– 2022 .– Vol. 24(2) .– P. 172. doi: 10.3390/e24020172

5. Lavrinenko I.A., Vashanov G.A., Buchelnikov A.S., Nechipurenko Y.D. / Cooperative Oxygen Binding with Hemoglobin as a General Model in Molecular Biophysics // Biophysics .– 2022 .– Vol. 67(3) .– P. 327-337. doi: 10.1134/S0006350922030113

6. Lavrinenko I.A., Vashanov, G.A., Nechipurenko, Y.D. / New Mathematical Model to Describe Hemoglobin Oxygenation // Biophysics .– 2022 .– Vol. 67(3) .– P. 347-352. doi: 10.1134/S0006350922030125

7. Nechipurenko Y.D., Buchelnikov A.S. / Ligand Binding to Nucleic Acids in Solution and on Microchips // Biophysics .– 2022 .– Vol. 67(3) .– P. 456-466. doi: 10.1134/S0006350922030162

8. Lavrinenko I.A., Vashanov G.A., Hernández Cáceres J. L., Buchelnikov A.S., Nechipurenko Y.D. / A New Model of Hemoglobin Oxygenation // Entropy .– 2022 .– Vol. 24(9) .– P. 1214. doi: 10.3390/e24091214