В настоящее время изучение возникновения аритимий и способов борьбы с ними является всё еще очень актуальным направлением. Одной из причин возникновения аритмий является ишемия сердца. К ишемии часто приводит окислительный стресс, при котором свободные радикалы окисляют липиды мембраны кардиомиоцитов. Таким образом, повреждая мембраны окислительный стресс приводит к гипоксии клеток, а следовательно к ишемии сердца. Известно также, что оксид азота NO играет важную роль в регуляции тонуса сосудов, но окисленные липиды снижают синтез NO в организме. Для профилактики заболеваний, связанных с оксидативным стрессом, могут быть использованы препараты с антиоксидантной активностью. Новое соединение, синтезированное в Институте проблем химической физики (ИПХФ) Российской академии наук, нитроксисукцината 3-гидрокси-6-метил-2-этилпиридиния [1], производное пиридоксина, как раз обладает антиоксидантными свойствами, оно увеличивает продукцию монооксида азота в клетках сердца и защищает железосерные центры дыхательной цепи митохондрий сердца, мозга и печени в тканях животных от окислительного стресса [2]. Гибридное соединение нитроксисукцината 3-гидрокси-6-метил-2-этилпиридиния состоит из двух компонентов: нитросукцината и гидроксипиридина, поэтому приводит к генерации продукции оксида азота в клетках, а также защищает ЖСЦ дыхательной цепи митохондрий сердца, мозга и печени в составе тканей животных от окислительного повреждения.

Т.к. в сердечно-сосудистой системе главную роль в генерации потенциала действия для проведения возбуждения в сердце играют потенуиалщависимые ионные каналы, то это исследование было направлено на изучение влияния нового антиоксидантного соединения нитроксисукцинат 3-гидрокси-6-метил-2-этилпиридина на потенциалзависимые ионные каналы кардиомиоцитов, играющие главную роль в формировании потенциала действия. Были изучены потенциалзависимые быстрые натриевые каналы Nav1.5 и быстрые кальциевые каналы Cav, L-type под действием данного соединения.

Целью нашего исследования было понять, влияет ли данное соединение на работу ионных каналов и в каких концентрациях.

Исследование было проведено электрофизиологическим методом пэтч-кламп в конфигурации «перфорированная целая клетка» на изолированных неонатальных кардиомиоцитах новорожденных крысят.

Установлено, что в концентрации до 1 мМ нитроксисукцинат 3-гидрокси-6- метил-2-этилпиридина не оказывает влияния на работу быстрых натриевых каналов Nav1.5 и быстрых кальциевых каналов Cav, L-type. В концентрации выше 1 мМ наблюдалось подавление быстрых натриевых токов INav1.5 и быстрых кальциевых токов ICav, L-type.

В результате было показано, что в концентрациях, в которых нитроксисукцинат 3-гидрокси-6- метил-2-этилпиридина оказывает антиоксидантные свойства (20-160 мкМ • л-1) [3], он не оказывает влияния на работу быстрых натриевых каналов Nav1.5 и быстрых кальциевых каналов Cav, L-type. А в концентрациях начиная с 1мМ подавляет данные ионные токи дозозависимым способом.

Исследование действия данного мнмбрпнопротекторного вещества на потенциалзависимые калиевые ионные каналы продолжается.





Литература

1. Патент RU 2394815 С2

2. Т. Н. Богатыренко, З. В. Куроптева, Л. М. Байдер, В. Р. Богатыренко, Д. В. Мищенко Нитроксисукцинат 3-гидрокси-6-метил-2-этилпиридина — гибридная структура с полифункциональным действием. Известия Академии наук. Серия химическая, 2020, № 10

3. Т. Р. Приходченко, А. А. Балакина, В. И. Амозова, С. Я. Гадомский, Д. В. Мищенко Антиоксидантные свойства нитроксисукцината 3-гидрокси-6-метил-2- этилпиридиния при активации окислительных процессов противоопухолевым препаратом цисплатин in vitro и in vivo. Известия Академии наук. Серия химическая, 2022, № 12

Currently, the study of the occurrence of arrhythmias and ways to deal with them is still a very relevant area. One of the causes of arrhythmias is cardiac ischemia. Oxidative stress often leads to ischemia, in which free radicals oxidize cardiomyocyte membrane lipids. Thus, damaging the membranes, oxidative stress leads to cell hypoxia, and consequently to cardiac ischemia. It is also known that nitric oxide NO plays an important role in the regulation of vascular tone, but oxidized lipids reduce NO synthesis in the body. For the prevention of diseases associated with oxidative stress, drugs with antioxidant activity can be used. A new compound synthesized at the Institute of Problems of Chemical Physics (IPCP) of the Russian Academy of Sciences, 3-hydroxy-6-methyl-2-ethylpyridinium nitroxysuccinate [1], a derivative of pyridoxine, has antioxidant properties, it increases the production of nitrogen monoxide in heart cells and protects the iron-sulfur centers of the respiratory chain of heart, brain, and liver mitochondria in animal tissues from oxidative stress [2]. The hybrid compound 3-hydroxy-6-methyl-2-ethylpyridinium nitroxysuccinate consists of two components: nitrosuccinate and hydroxypyridine, therefore, it leads to the generation of nitric oxide production in cells, and also protects the FSC of the respiratory chain of mitochondria of the heart, brain and liver in composition of animal tissues from oxidative damage.

Because in the cardiovascular system, ion channels play a major role in generating action potentials for conducting excitation in the heart, this study was aimed at studying the effect of a new antioxidant compound 3-hydroxy-6-methyl-2-ethylpyridine nitroxysuccinate on voltage-gated ion channels of cardiomyocytes that play the main role in the formation of the action potential. Voltage-gated fast sodium channels Nav1.5 and fast calcium channels Cav, L-type were studied under the action of this compound.

The aim of our study was to understand whether this compound affects the functioning of ion channels and in what concentrations.

The study was carried out by the patch-clamp electrophysiological method in the “perforated whole cell” configuration on isolated neonatal cardiomyocytes of newborn rat pups.

It was found that, at a concentration of up to 1 mM, 3-hydroxy-6-methyl-2-ethylpyridine nitroxysuccinate does not affect the operation of fast sodium channels Nav1.5 and fast calcium channels Cav, L-type. At concentrations above 1 mM, suppression of fast sodium currents INav1.5 and fast calcium currents ICav, L-type was observed.

As a result, it was shown that at concentrations in which 3-hydroxy-6-methyl-2-ethylpyridine nitroxysuccinate exerts antioxidant properties (20–160 μM L–1) [3], it does not affect the functioning of fast Nav1 sodium channels. 5 and fast calcium channels Cav, L-type. And in concentrations starting from 1mM, it suppresses these ton currents in a dose-dependent manner.

Research on voltage-gated potassium ion channels is ongoing.

Reference:

1. Patent RU 2394815 С2

2. Т. N. Bogatyrenko, Z. V. Kuropteva, L. M. Bayder, V. R. Bogatyrenko, D. V. Mischenko Nitroxysuccinate 3-hydroxy-6-methyl-2-ethylpyridine - a hybrid structure with polyfunctional action. Proceedings of the Academy of Sciences. Chemical Series, 2020, No. 10

3. T.R. Prikhodchenko, A.A. Balakina, V.I. Amozova, S.Y. Gadomsky, D.V. Mishchenko Antioxidant properties of 3-hydroxy-6-methyl-2-ethylpyridinium nitroxysuccinate during activation of oxidative processes by anticancer drug cisplatin in vitro and in vivo. Proceedings of the Academy of Sciences. Chemical Series, 2022, № 12