Тиосемикарбазоны (ТСК) обладают широким спектром биологической активности, в том числе противораковой, и представляют большой интерес для ученых из различных областей науки. Их противораковая активность долгое время объяснялась способностью ингибировать рибонуклеотидредуктазу. Однако последние исследования указывают на значительную роль окислительного стресса в противоопухолевой активности ТСК. Этот аспект их биологической активности в настоящее время изучен очень слабо и представляет большой интерес для медицинской химии [1].



В данной работе на примере тиосемикарбазонов ди-2-пиридилкетон-4,4-диметил-3-тиосемикарбазона (Dp44mT), ди-2-пиридилкетон-4-циклогексил-4-метил-3-тиосемикарбазона (DpC) и новых тиосемикарбазонов AOBP и AODP изучены процессы перекисного окисления липидов с участием хелатных комплексов с ионами железа и меди. Взаимодействие хелатных комплексов с липидным бислоем и их роль в реакции перекисного окисления липидов были изучены на модельных системах методами ЯМР 1Н и молекулярно-динамического моделирования с использованием GROMACS.



Эксперименты проводились в модельных системах (мицеллы линолевой кислоты и бицеллы DHPC/DLPC). Изучены окислительно-восстановительные свойства комплексов Dp44mT, DpC, AOBP и AODP с железом и медью в реакции перекисного окисления липидов и роль природного антиоксиданта аскорбиновой кислоты в этом процессе. Также было изучено взаимодействие комплексов ТСК с липидной мембраной. Было установлено, что комплексообразование Dp44mT с железом практически полностью ингибирует реакцию перекисного окисления, в то время как комплексы с медью сохраняют окислительную активность. В то же время в присутствии аскорбиновой кислоты активность комплексов Dp44mT с железом значительно возрастает. Выявлено, что комплексообразование Dp44mT с ионами железа ингибирует образование OH-радикала в реакции Фентона. В присутствии аскорбиновой кислоты наблюдалось образование OH-радикала. Увеличение окислительной активности комплексов Dp44mT с ионами железа в присутствии аскорбиновой кислоты обусловлено циклической окислительно-восстановительной реакцией с комплексами Dp44mT. Комплексообразование железа с DpC также ингибирует перекисное окисление липидов. Комплекс железа с AOBP проявляет окислительно-восстановительную активность, при этом аскорбиновая кислота усиливает влияние комплекса на скорость реакции перекисного окисления липидов. Молекула Dp44mT расположена на поверхности липидного бислоя, в то время как молекулы AOBP и AODP могут проникать внутрь. При этом молекула AODP расположена ближе к поверхности бислоя, чем AOBP.



[1] Lu B., Chen X., Ying M., He Q., Cao J., Yang B., Frontiers in Pharmacology. 8, 992 (2018)

Thiosemicarbazones (TSCs) have a wide range of biological activities, including anticancer, and are of great interest to scientists from various fields of science. Their anticancer activity has long been attributed to their ability to inhibit ribonucleotide reductase. However, recent studies indicate a significant role of oxidative stress in the anti-tumor activity of TSCs. This aspect of their biological activity is currently very poorly understood and is of great interest to medicinal chemistry [1].

In this work, the processes of lipid peroxidation involving chelate complexes with iron and copper ions were studied using the thiosemicarbazones di-2-pyridylketone-4,4-dimethyl-3-thiosemicarbazone (Dp44mT), di-2-pyridylketone 4-cyclohexyl-4-methyl-3-thiosemicarbazone (DpC) and novel thiosemicarbazones AOBP and AODP as examples. The interaction of chelate complexes with the lipid bilayer and their role in the lipid peroxidation reaction were studied on model systems by 1H NMR methods and molecular dynamic simulation using GROMACS software.

Experiments were performed in model systems (linoleic acid micelles and DHPC/DLPC bicelles). The redox properties of Dp44mT, DpC, AOBP, and AODP complexes with iron and copper in the lipid peroxidation reaction and the role of the natural antioxidant ascorbic acid in this process were studied. The interaction of TSC complexes with the lipid membrane was also studied. It was found that the complexation of Dp44mT with iron almost completely inhibits the peroxidation reaction, while complexes with copper retain oxidative activity. At the same time, in the presence of ascorbic acid the activity of Dp44mT complexes with iron increases significantly. It was revealed that the complexation of Dp44mT with iron ions inhibits the formation of OH-radical in the Fenton reaction. OH-radical formation was observed in the presence of ascorbic acid. The increase in the oxidative activity of Dp44mT complexes with iron ions in the presence of ascorbic acid is due to the cyclic redox reaction with Dp44mT complexes. Iron complexation with DpC also inhibits lipid peroxidation. Complex of iron with AOBP is redox active and ascorbic acid enhances its influence on the lipid peroxidation reaction. The Dp44mT molecule is located on the surface of the lipid bilayer, while the AOBP and AODP molecules can penetrate the membrane. The AODP molecule is located closer to the surface of the bilayer than AOBP.

[1] Lu B., Chen X., Ying M., He Q., Cao J., Yang B., Frontiers in Pharmacology. 8, 992 (2018)